”Forskningen ger nya uppslag”

Varför barn inte insjuknar i covid-19, bradykinin-hypotesen och kunskap om hur komplementsystemet påverkas av coronaviruset är exempel på hur forskningen genererar ny kunskap under den pågående pandemin. Kunskap som förhoppningsvis blir användbar för fler och andra sjukdomstillstånd framöver, konstaterar Johan Brun i veckans krönika.

Vi befinner oss nu mitt i den höst som många varit oroliga för. Kommer det en andra våg där smittspridningen tar fart igen och ökar belastningen på sjukvården? Det ser i dagsläget inte ut som om farhågorna besannas men risken för ökad smittspridning är inte på något sätt över

I region Stockholm rapporteras lägst antal smittade på länge, trots invånarnas återgång till arbeten och skolor. Folkhälsomyndigheten tror att skillnaden mellan utvecklingen i Stockholm och andra liknande huvudstäder är att våra förhållningsorder fungerar och följs. Ingen vågar säga det högt men det verkar som om någon nivå av utbredd immunitet också kan spela roll.

Bilden av att pandemin planat ut i Sverige förstärks av resultaten i Folkhälsomyndighetens återkommande testning av 2500 slumpmässigt utvalda ur befolkningen. I april var 0,9 procent smittade, i slutet av maj 0,3 procent och i augusti 0 procent. 10-dagars medelvärden visar att vi nu är nere i 1 inläggning på IVA och 1 död per dag. När dessutom ett test av 8 000 lärare och studenter i Umeå visade att endast två personer bar på coronavirus börjar man skönja ett hopp.

Osäkerhet vad gäller infektionsläget

Trots att fler än tidigare testar sig har vi successivt sett minskat antal smittade i landet. En minskning från 4 procent till 1,6 på några veckor är en stor förändring. Ett annat sätt att redovisa detta är att från 16 smittade på 100 000 invånare för en vecka sedan mäter vi idag 12 smittade. Om man tar med i beräkningen att vi sannolikt har alltför många falskt positiva provsvar är siffrorna ännu bättre.

Centre for Evidence-Based Medicine på universitetet i Oxford har i efterhand gått igenom 25 studier och funnit stor osäkerhet vad gäller siffror för smittspridning i olika länder. Vanligtvis försvinner virus efter en vecka men kvarvarande rester av döda virus kan ge utslag i testerna. Utmaningen för testerna är att å ena sidan inte missa de som har en pågående infektion men å andra sidan att inte få med personer med genomgången infektion. Den så kallade ”cut-offen” är mycket känslig och man fäller hellre än friar idag.

Läget i vår närmaste omgivning har också förändrats men åt andra hållet. I dagarna har både Danmark och Norge gått om oss i antal nya bekräftade fall av covid-19 per miljon invånare. Dessutom har Norge meddelat att de har rapporterat för låga siffror och de räknar nu upp antalet smittade med 60 procent. Köpenhamn har så många smittade per 100 000 att om huvudstaden varit ett land hade danskarna behövt sitta i karantän efter ett besök. Ökningen som sker i övriga Norden sker framförallt i åldersgruppen 20–29 år och det finns en underrepresentation av barn under 10 år.

Hur är det med barns smittsamhet?

Det har diskuterats livligt om barn smittar i samma utsträckning som äldre. Undersökningar har visat på olika utfall, mycket beroende på tveksam studiedesign. Nu har resultatet kommit från den hittills största och prospektiva studien. I Spanien följde man 1900 barn och ungdomar på 22 olika sommarläger, en miljö som liknar den i skolan. Varje vecka PCR-odlades alla barn och de som infekterats smittspårades. 39 barn visade positivt provsvar och samtliga deras 253 kontakter smittspårades. Av dessa kontakter blev 12 infekterade (4,3 procent) vilket ger ett R-tal på 0,3 vilket är 6 gånger lägre än vad vi sett bland vuxna.

Dessa uppgifter har nu presenterats för World Health Organization (WHO) och den europeiska smittskyddsmyndigheten, European Center for Disease Prevention and Control (ECDC), som kommer att använda studiens resultat som ett underlag för rekommendationer inför höstens skolstarter i Europa. Författarna påminner även om en undersökning som visade att i skolor där man var noga med handhygien, handtvätt minst 5 gånger per dag, har man inte sett några som helst fall av coronainfektion. Håll skolorna öppna men var noga med handhygienen kommer att bli höstens mantra.

Varför smittas barn mindre?

Varför barns har mindre risk att bli smittade har i en nyligen publicerad artikel fått sin möjliga förklaring. Det handlar om ett flertal faktorer som tillsammans gör dem mindre utsatta för SARS-CoV-2. Forskarna konstaterar att barn har färre ACE II-receptorer på cellytorna vilket minskar virusets möjlighet att ta sig in i cellerna och, tillsammans med korsimmunitet efter många genomgångna coronaförkylningar, blir de därför mer motståndskraftiga. Dessutom vet man sedan tidigare att barn producerar mindre cytokiner och har ett Th2-cells-svar (T helper 2) som skyddar på ett mer effektivt sätt än hos vuxna. Intressant är att Th2, som är speciella T-celler som hjälper andra celler att hitta främmande agens och som reglerar det immunologiska motangreppet, är starkt kopplat till förekomsten av allergi. Kan verka som en paradox att allergi och astma hos barn kan vara skyddande mot SARS-CoV-2.

Isländska antikroppsstudier 

Data från Island, ett litet välorganiserat land som älskar att sammanställa uppgifter om sin befolkning, är alltid intressant. I dagarna har man publicerat uppgifter på hur antikroppssituationen ser ut i landet. Man har mätt antikroppar hos 30 000 isländare (8,4 procent av befolkningen) och fann att efter omräkning hade nästan 1 procent av befolkningen haft covid-19 och av de som var odlingsverifierade hade 91 procent positiva antikroppstester. Av alla som varit infekterade hade cirka en tredjedel varit helt symtomfria. Tvärt om mot vad vi tidigare trott så såg man att äldre tillsammans med sjukhusvårdade hade utvecklat antikroppar i större utsträckning än yngre. Samtidigt beräknar man att ungefär 44 procent av alla smittade i landet inte diagnostiserats genom testning. Uppföljning av individer som varit i karantän visade att endast 2,3 procent efteråt testat positivt och av individer utan symtom och utan känd exposition hade 0,3 procent positiva antikroppstester.

Intressant var att antikroppstitrar hos de infekterade steg efter 2 månader och kvarstod oförändrade vid uppföljning efter 4 månader, varför det inte verkar var en snabb nedgång av antikroppar efter genomgången infektion. Utmaningen som forskarna konkluderade är att fortfarande har inte 99 procent av isländarna utsatts för covid-19, varför det finns en stor grupp som teoretiskt kan smittas framöver.

Resultatet från Island står i kontrast till en rapport från Indien där 40 procent av patienter som återhämtat sig från covd-19 inte hade några kvarstående antikroppstitrar vid uppföljning. Man kan undra vad som förklarar dessa skillnader.

En helt ny hypotes ska testas

Datoranalyser kan skapa nya insikter. Ett laboratorium i USA har låtit analysera 40000 gener och 2,5 miljarder genkombinationer för att bättre förstå SARS-CoV-2. Det tog en vecka att genomföra analyserna men när arbetet var klart identifierades en helt ny möjlig förklaring till hur covid-19 påverkar våra kroppar – bradykinin-hypotesen.

Forskarna kunde, hos den lilla grupp covid-19-patienter som får en mer allvarlig utveckling, följa SARS-CoV-2:s resa i kroppen via ACE II-receptorer och såg då att de inte bara ockuperade lungvävnad utan även hjärta, njurar samt mag- och tarmkanal. Man kunde också se att coronaviruset kunde överta celler i andra organ och uppreglera ACE II-receptorer som innan endast funnits i litet antal. Efter detta tog viruskontrollen över kroppens renin-angiotensin-system, som regleras via ACE, och orsakade ett överflöde av bradykinin i cirkulationen. För mycket bradykinin ökar kärlpermeabiliteten vilket ger läckage av vätska från blodkärlen men även immunologiskt aktiva celler läcker vilket i sin tur kan förklara cytokinstormen i lungorna. Den senare får ocksåven förklaring då bradykinin ökar bildningen av hyaluronsyra som i kombination med vätskan i vävnaderna skapar en hydrogel, en seg klump som förstör lungornas funktion hos utsatta patienter. Det skulle också kunna förklara varför vissa patienter inte blir bättre oavsett hur mycket syrgas man försöker pressa in i lungorna.

Vätskeläckaget kan även förklarar de neurologiska symtom, hjärtbesvär samt lukt och smakförändringarna. Virus påverkan på RAS-systemet liknar i viss mån vad vi ser när vi behandlar med ACE-hämmare mot högt blodtryck. De vanligaste biverkningarna är torrhosta och trötthet. Det som är positivt är att idag finns godkända behandlingar som reglerar bradykininhalten och dessa ska nu testas i kontrollerade studier.

Överaktiverat komplementsystem

Vi har under pågående pandemi talat mycket om vårt immunförsvar och vilka delar som aktiveras av SARS-CoV-2. Komplementsystemet ingår i det ”medfödda” immunförsvaret och består av ett 50-tal proteiner som cirkulerar i vårt blod. Proteinerna har som uppgift att städa och plocka bort främmande agens som bakterier, virus och andra främmande celler. När komplemensystemet blir överaktiverat ökar risken för blodproppar orsakade av ett ämne som kallas för Mannosbildande lektin (MBL). Tyvärr kännetecknas dessa proppar av att inte svara på sedvanliga förebyggande blodtunnande behandlingar, vilket kan förklara varför vi ser blodproppar trots adekvat profylax. Nu hoppas man kunna hitta behandlingar som specifikt riktar sig mot detta protein.

Det är imponerande hur mycket ny kunskap som generats under pågående pandemi. Förhoppningsvis kommer denna kunna användas inom fler sjukdomstillstånd framöver.

Säkerhet och effektivitet krav

Det har spekulerats mycket kring när vi har ett färdigt vaccin som brett kan erbjudas Europas befolkning. Dessa rykten sprider olika och alltför ofta orealistiska tidpunkter. Själv känner jag mig trygg med Nathalie Molls (Dicector-general of European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) besked att det är omöjligt att säga när men det kommer inte hända innan vi kan vara helt trygga med säkerheten och effekten av ett vaccin. 

Med detta önskar jag er en trevlig helg och glöm inte att hålla avstånd, även i svampskogen.


Johan Brun är senior medicinsk rådgivare på LIF och läkare med 20 års erfarenhet från den forskande läkemedelsbranschen.

Läs mer om pågående forskning kring läkemedel och vacciner mot covid-19 i LIFs forskningsöversikt.

Foto på kontaktpersonen
Johan Brun Senior medicinsk rådgivare

Senior medicinsk rådgivare

Uppdaterad: 10 september