Beslut i anmälningsärende Dnr W1470/13

2014-02-13

Novo Nordisk Scandinavia AB ./. Sanofi-Aventis AB angående marknadsföring av läkemedlet Lyxumia® (lixisenatid) en selektiv GLP-1-receptoragonist med ”4.1 Terapeutiska indikationer;
Lyxumia är indicerat för behandling hos vuxna med diabetes mellitus typ 2 för att uppnå glykemisk kontroll i kombination med orala glukossänkande läkemedel och/eller basinsulin när dessa i kombination med diet och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 4.4 och 5.1 för tillgängliga data angående de olika kombinationerna)”.

ATC kod: A10BX10

Excerpt
Aktualiserade artiklar i ärendet: Artikel 2 och 4 i Läkemedelsbranschens Etiska Regelverk (LER), samt EFPIA HCP Code 1.02 och 3.01.

Novo Nordisk Scandinavia AB (NN) har i upphörandeuppmaning daterad 130815 (bil A1) anmärkt på marknadsföringen av Lyxumia® på hemsidan www.sanofi.se och anfört att det genomgående på hemsidan, både i text och i den film som finns tillgänglig, sker en indelning av GLP-1-receptoragonister i ”prandiella” och ”icke-prandiella”.

NN menar att denna indelning saknar vetenskapligt stöd och att Lyxumia® i den vetenskapliga litteraturen inte finns allmänt beskriven som en ”prandiell” GLP-1-receptoragonist, och anser att förskrivande läkare knappast har förståelse för en sådan indelning, som även saknar stöd i godkänd SPC, och därför är i strid med artikel 2.

På hemsidan visas även en tabell där man med plustecken jämför ”prandiella” och ”icke-prandiella” GLP-1-agonister. Tabellen saknar både referenser och förklaringar, i strid med artikel 4 och 10.

Faktum är att ett farmakodynamiskt karakteristikum för gruppen GLP-1-receptoragonister är att den huvudsakliga effekten utövas då blodglukosnivåerna är höga, dvs vanligen just efter måltider, skriver NN.

Efter att NN har tagit del av yttrandet från Sanofi-Aventis AB (bil A2) beträffande upphörande-uppmaningen (bil A1) anser NN nu i sin anmälan till IGMp (bil A, A3) att marknadsföringen på den uppdaterade hemsidan för Lyxumia® fortfarande inte följer deras upphörandeuppmaning.

I nu ingiven anmälan (bil A) tar NN även upp några nya skäl till anmärkningar för vilka man begär undantag från krav på ny upphörandeuppmaning med hänvisning till §21 i stadgarna och vill i sammanhanget uppmärksamma IGMp på att Lyxumia® är ett nytt läkemedel som ännu inte finns tillgängligt på den svenska marknaden och som lanseras bl a på den aktuella hemsidan varför det är viktigt att informationen är tydlig och korrekt, jämförelser är nyanserade och rättvisa, och att ur ett konkurrensperspektiv kan ett fortsatt användande av påståendena göra stor skada för NN:s läkemedel Victoza®.

NN framhåller också att efter anmärkning från NN UK har likartade påståenden som Sanofi Sverige (S) använt bedömts av Prescription Medicines Code of Practice (PMCPA) och The Appeal Board i UK, ärende 2600 (bil A5).

För enkelhetens skull har anmälan delas upp utifrån vilken artikel i LER som aktualiseras.

Artikel 2 och 4
Angående påståendena;
”Lyxumia (lixisenatid) - Ett prandiellt tillägg som gör skillnad”
”En prandiell GLP-1-receptoragonist som tas en gång om dagen(1,6)”
”Det finns två huvudsakliga typer av GLP-1 receptoragonister: Kortverkande (prandiella) och långverkande (icke-prandiella)”
Filmen på sidan 2 innehåller jämförande information om indelningen i prandiella/icke prandiella GLP-1 receptoragonister.
”Beslut från UK i ärende 2600 gällde bl a indelningen av GLP-1 receptoragonister i ”prandiella” och ”icke-prandiella”.

NN anser att S avser att skapa en indelning av GLP-1 receptoragonister i ”prandiella” och ”icke-prandiella” vilket det enligt NN inte finns något belägg för varken i den vetenskapliga litteraturen eller i SPCn för någon av GLP-1 receptoragonisterna, inklusive Lyxumia®. De studier som S listar i detta avseende (bil A2) utgör inget ”statement” om sådan indelning, utan i artiklarna har författarna inkluderat ordet prandiell på något enstaka ställe i texten (inte i rubrik), utan att förklara det som begrepp. NN anser därför att artiklarna inte utgör dokumentation för användande av begreppen, och att indelningen strider mot artikel 2 och 4.

NN hänvisar till vad Appeal Board i UK skriver och anser likaledes att svenska läkare lika litet skulle ha förståelse för och kunskap om uttrycket.
I den vetenskapliga litteraturen indelas vanligtvis GLP-1 receptoragonister i kortverkande och långverkande, utifrån verkningstid.

Uttrycket prandiell har en annan betydelse i detta sammanhang än tidigare, då uttrycket ofta använts för att beskriva insulin (där prandiellt insulin är måltidsinsulin som i de allra flesta fall administreras i samband med måltid).

NN hänvisar också till SPCn för Lyxumia® och vad som där skrivs under rubrik ”Verkningsmekanism”. Informationen blir enligt NN vilseledande och kan ge intrycket att Lyxumia® är den enda GLP-1 receptoragonisten som har postprandiell blodsockersänkande effekt, vilket inte är korrekt då både Byetta® (exenatid) och Victoza® (liraglutid) enligt godkänd SPC förbättrar den glykemiska kontrollen genom sänkning av såväl postprandiala som fastande blodglukosvärden.

NN framhåller att faktum är att ett farmakodynamiskt karakteristikum för gruppen GLP-1 receptoragonister är att den huvudsakliga effekten utövas då blodglukosnivåerna är höga, dvs vanligen just efter måltider.

Artikel 10. Avsaknad av referenser
Det saknas fortfarande referenser för påståendet på sid 2 med rubriken ”Är alla GLP-1 receptoragonister likadana?”

Ny anmärkning (Ref Kapitza C et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 2013)
Enligt artikel 10 ska källan kunna identifieras utan svårighet. Referensen under bilden på sid 3 saknar information om vilket nummer och sidor informationen är hämtad. Tidskriften ges ut en gång i månaden.

Artikel 12. Jämförande information
NN anser att jämförelserna inte ger en rättvisande bild av skillnaderna mellan kort- respektive långverkande GLP-1 receptoragonister.

Hemsidan med de två filmerna innehåller många sådana jämförelser, framför allt på sid 2 med text och film under rubriken: ”Är alla GLP-1 receptoragonister likadana?”

Filmen slår fast vikten av god HbA1c-kontroll och att nå det uppsatta målvärdet. Sedan görs jämförelser enligt ovan, men man utelämnar att Lyxumia®, i den studie där preparaten jämförts med Victoza®, faktiskt uppvisar en statistiskt signifikant sämre sänkning av HbA1c (Kapitza et al, enl ovan).

Nya anmärkningar
• ”Prandiella GLP-1:or har större effekt på blodsockerstegringarna efter måltid än vad icke-prandiella GLP-1 receptoragonister har” (från sid 2).
• ”Studien visar tydligt att Lyxumia ger en signifikant bättre sänkning av måltidstoppen jämfört med liraglutid vid den första måltiden” (Info under bilden sid 3).

NN skriver vad gäller detta att det vetenskapliga underlaget visar att Lyxumia®, på grund av sin korta duration, påverkar måltiden som följer injektionen, dvs vid injektion på morgonen endast frukost, det som i SPC kallas ”breakfast test meal”. I SPCn för Lyxumia framgår inte hur effekten på PPG ser ut efter följande måltider under samma dygn, då detta enligt NN inte är vetenskapligt visat.

Victoza® ges en gång dagligen vid valfri tidpunkt, dock vid ungefär samma tid på dagen varje dag när en lämplig tid på dagen har valts. Enligt SPCn har liraglutid (Victoza®) en effektduration på 24 timmar och förbättrar den glykemiska kontrollen genom att sänka nivåerna av fasteglukos och postprandial blodglukos.

Sammanfattning
Sammanfattningsvis är NN av den uppfattningen att det inte finns belägg för att positionera Lyxumia® som en prandiell GLP-1 receptoragonist i Sverige eftersom;
• Det inte finns belägg för en indelning i prandiella/icke prandiella GLP-1 receptoragonister, varken i den internationella vetenskapliga litteraturen eller i SPCn för denna grupp av läkemedel
• Förskrivare saknar förståelse/kunskap om uttrycket i detta sammanhang

NNs kommentarer 2014-01-24 till Sanofi´s svaromål 2014-01-17 (Bil C).
NN skriver att deras huvudanmärkning kvarstår, dvs S indelning av GLP-1 receptoragonister i grupperna prandiella och icke-prandiella med påståendet att Lyxumia® är en prandiell. Det finns enligt NN inte belägg för en sådan indelning varken i deras produktresuméer eller i EMA och CHMP:s EPAR rapporter. NN anser att S har skapat denna indelning och skriver att i den vetenskapliga litteraturen görs vanligtvis indelningen av GLP-1 receptoragonister i kortverkande och långverkande, utifrån verkningstid (vilken återfinns produktresuméerna).

Uttrycket prandiell har en annan betydelse i S indelning än tidigare, då uttrycket ofta använts för att beskriva insulin (där prandiellt insulin är måltidsinsulin).

NN anser fortfarande att lika litet som förskrivare i UK, enligt Appeal Board, har förståelse för och kunskap om uttrycket ”En prandiell GLP-1 receptoragonist”, lika litet anser man att svenska läkare har förståelse för och kunskap om uttrycket, detta med tanke på hur uttrycket prandiell använts tidigare

Sanofi-Aventis AB (S) hänvisar inledningsvis i sitt svaromål (bil B) till sina tidigare skrivelser i ärendet daterade 130919 (bil A2) och 131111 (bil A4) och att deras argument som där framförs kvarstår. S ifrågasätter också ett eventuellt undantag från krav på upphörandeuppmaning enligt §21 angående NNs nya anmärkningar och framhåller att NN inledde sina kommentarer i augusti/september 2013 och den 1 november och således inte haft någon uttalad brådska i ärendet fram till sin anmälan till IGM den 20 december.

Därutöver vill S påpeka att ett utlåtande från UK Board of Appeal (PMCPA) inte kan tillmätas någon betydelse i Sverige och att uttrycket ”den enda prandiella GLP-1 receptoragonisten” inte längre används samt att beslutet ifråga går tillbaka till en tid då publikationer kring begreppet prandiell och icke-prandiell var betydligt mindre vanliga enligt S.

S använder i det följande NNs uppdelning enligt artiklarna i LER. I vissa fall hänvisar S till material som tidigare lämnats (och bifogas i NNs anmälan).

Artikel 2 och 4
Under dena punkt diskuterar S först sin syn på Storbritanniens PMCPA och deras beslut som NN hänvisat till. S menar även att NN underlåtit att redovisa att S i brev från 131111 (bil A 4, sid 5) informerat att man skulle ta bort orden ”den enda” i sin marknadsföring.

S skriver vidare att på den aktuella webbplatsen påstås inte att Victoza® inte har en prandiell effekt. Filmen på sid 2 påpekar att Lyxumia®, en prandiell GLP-1 receptoragonist, är ett komplement till basinsulin - vilket enligt S är ett faktum eftersom Lyxumia® kan administreras med basinsulin vilket Victoza® inte har indikation för. Filmen ifråga visar också enligt S att icke-prandiella GLP-1 receptoragonister verkligen har en effekt på postprandiellt blodglukos, och grafen (bil B) ger inte läsaren intrycket att Lyxumia® är den enda GLP-1 receptoragonisten, som har postprandiella blodglukossänkande effekter.

S skriver vidare att på samma sida ges läsaren informationen att ”långverkande eller icke-prandiella GLP-1 receptoragonister har sin huvudsakliga effekt på fasteblodsocker”. Den säger också att ”prandiella GLP-1:or har en större effekt på blodsockerstegringar” efter måltid än icke-prandiella GLP-1 receptoragonister har. Läsaren förses således med information om att icke-prandiella verkligen har en effekt på den postprandiella blodglukosnivån, den är bara mindre uttalad än den postprandiella effekt som prandiella GLP-1 receptoragonister har (bil B). Sammanfattningsvis bör det enligt S noteras att det inte finns något enda påstående som ger en bild av att Victoza® inte har någon postprandiell effekt, ett antagande som beslutet från PMCPA byggde på genom användningen av termen ”den enda som tas en gång om dagen”. S menar att PMCPA å andra sidan instämde i att långverkande GLP-1 receptoragonister har en blygsam minskning av postprandiella glukosnivåer medan de kortverkande har en uttalad reduktion av postprandiella glukosnivåer vilket man menar är precis vad som sägs på hemsidan.

S menar vidare att efter PMCPAs beslut har det tillkommit ett stort antal artiklar som belyser och stöder konceptet ”prandiell/icke-prandiell” vid behandling med Lyxumia® , och S hänvisar i synnerhet till en tabell från Owens artikel (bil B).

Begreppen prandiell och icke-prandiell hjälper enligt S läkare i förståelsen hur man använder de olika GLP-1 receptoragonisterna, och menar att man inte hävdat att andra GLP-1 receptor-agonister är sämre än Lyxumia® men att Byetta® och Lyxumia® verkar främst på socker-stegringar efter måltid och att Victoza® och Bydureon® verkar främst genom att minska blodglukosnivåer under hela dagen, detta utan en påtaglig ökad effekt efter måltid.

S diskuterar sedan angående verkningsmekanismer bl a betydelsen av effekt på magsäcks-tömningen, en av de tre huvudsakliga effekterna vid behandling med Lyxumia® som tydligt framgår av SPCn, skriver S.

Avslutningsvis anför S ytterligare publikationer till stöd för sin uppfattning i ärendet (bil B).

Artikel 10
Vad gäller artikel 10 skriver S att formuleringarna på sid 2 är en kort sammanfattning av vad som visas i detalj i filmen och där hittas referenser.
S hävdar vidare att referensen Kapitza C et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 2013, är lätt att hitta. Genom att mata in ovanstående i PubMed erhålls två sökresultat varav en enda har Kapitza som första författare (bil B, sista sidan)

Artikel 12. Om Kapitza-studien.
S anser att en hänvisning om värdet av att nå behandlingsmål och att sänka HbA1c är av allmän och uppenbar betydelse när man diskuterar behandling av typ 2-diabetes. När man därefter hänvisar till Kapitza-studien är det lika naturligt att hänvisa till den primära effektvariabeln i studien, nämligen effekter på postprandiella sockerstegringar.

Kapitza-studien är en kortsiktig farmakodynamisk studie med det primära målet att undersöka glykemiskt svar på lixisenatid och liraglutid efter en kontrollerad testmåltid (frukost). Förändringen av HbA1c var inte ett primärt effektmått.
S påpekar även att HbA1c är en långsiktig indikator på diabeteskontroll till skillnad mot blodglukos som är en kortsiktig indikator. HbA1c speglar genomsnittsglukos under föregående 6-8 veckor och förändringar bör värderas under en period om minst 3 månader för att vara kliniskt relevant, och anför referenser till stöd för detta (bil B). S skriver vidare att det är uppenbart att resultaten av en kortsiktig farmakodynamisk studie (fyra veckor) inte kan användas för att dra slutsatser om långsiktiga glykemiska förändringar vad gäller HbA1c, vilket även författarna anger.

S menar att det bör noteras att NN själva har använt sig av Kapitza-studien i andra länder för påståenden kring HbA1c-effekter men efter att S anmält detta till den spanska läkemedels-enheten har NN förbundit sig att avstå från att hänvisa till studien vad gäller långtidseffekter av liraglutid och lixisenatid. NN är således enligt S medvetna om att de argument de framför inte är vetenskapligt grundade.

Nya anmärkningar
S framhåller att det först och främst bör noteras att den text som diskuteras på hemsidan, sid 2 och 3, har varit oförändrad under hösten 2013 och att det verkar rimligt att NN skulle ha inkommit med sina nya anmärkningar i något av sina föregående brev.

S skriver vidare att det är ingen tvekan om att Kapitza-studien visar att Lyxumia® har en uttalad effekt på postprandiellt blodsocker efter testmåltid och att Victoza´s effekt på postprandiellt blodsocker är endast marginell utöver dess allmänna sänkning av glukosvärden.

Vad gäller Lyxumia´s påverkan på postprandiellt glukos skriver S att det tidigare har visats av Lorentz 2013 att det föreligger en signifikant effekt på dagens alla tre måltider och hänvisar till en bifogad tabell (bil B), men också till den s k Main-Meal-studien. S anser därför att NNs uttalande att det saknas vetenskapligt belägg för effekterna av Lyxumia® under dagen inte är korrekt.

Om NNs sammanfattande kommentar
I sin slutliga sammanfattning anför NN vad S tolkar som den huvudsakliga anmärkningen - att det inte finns något vetenskapligt stöd för att diskutera GLP-1-receptoragonister som prandiella eller icke-prandiella. S menar att man i sitt svaromål visat att det finns vetenskapligt stöd och intresse att diskutera när och hur man använder de olika GLP-1 receptoragonisterna. S anser att konceptet inte är svårförståeligt för förskrivare. Det bör noteras enligt S att bortsett från en bedömning av UK Appeal Board som inte bygger på nu tillgängliga data har NN inte lämnat några bevis för att svenska förskrivare är obekanta med eller skulle ha svårt att ta till sig en differentierad syn på GLP-1 receptoragonister.

Sammanfattning Sanofi:
S anför avslutningsvis att man anser att vetenskaplig dokumentation stöder de uttalanden som gjorts av S och att Lyxumia® helt klart är ett annat läkemedel än Victoza®. Detta bör enligt S inte betraktas som ett påstående om överlägsenhet utan syftar på att en betydande effekt på magsäckstömningen leder till en uttalad effekt på postprandiella blodsockerstegringar.

IGMp anser det inte finns skäl att bevilja NN avsteg från krav på ny upphörandeuppmaning enligt §21 för sina ”nya anmärkningar” som NN anfört i sin anmälan (bil A) och de kommer därför inte bedömas.

Bakgrund - GLP-1 receptoragonister
Inkretinbehandling är en förhållandevis ny behandlingsmetod vid typ 2-diabetes och en ingående översiktsartikel från 2013 finns tillgänglig på www.dagensdiabetes.se, skriven av professor Bo Ahrén, rubricerad ”Inkretinbehandling (GLP1* och DPP4-hämmare) som glukossänkande terapi vid T2DM, bakgrund, mekanism, beh effekter, uppdaterad säkerhet (april 2013)...” (*Glukagon-lik-peptid-1. IGMp:s anm).

De är effektiva läkemedel som sänker glukosnivån, både fasteplasmaglukos (FPG) och postprandiellt glukos (PPG), även om det synes finnas vissa skillnader beroende på verkningsmekanism hur mycket de påverkar FPG och PPG. Utifrån detta omnämns de ofta som kort- eller långverkande GLP-1 receptoragonister vilket får anses vedertaget i litteraturen.

Kortverkande är mer effektiva att sänka PPG medan långverkande är mer effektiva att sänka FPG vilket kan ha betydelse för vilka patientgrupper som lämpar sig bäst för behandling med kortverkande respektive långverkande GLP-1 receptoragonister. I artikeln av Prof Ahrén framhålls dock att det behövs fler direkta jämförelser för att kunna vidareutveckla dessa fynd och tankar.

Både Victoza® (s k långverkande) och Lyxumia® (s k kortverkande) ges en gång om dagen. Båda minskar FPG och PPG men med vissa skillnader sig sinsemellan beroende på verkningsmekanism.

Begreppet postprandiell och icke-prandiell (Artikel 2 och 4)
Sanofi har med omfattande argumentering i sitt svar på upphörandeuppmaningen 2013-09-19 (bil A2), i synpunkter på brev från NN med kommentarer daterade 2013-11-11 (bil A4), och i sitt yttrande till IGMp (bil B), försvarat sin uppfattning att det finns starka vetenskapliga stöd för en differentiering av GLP-1-receptoragonister i kortverkande, prandiella och långverkande, icke-prandiella. S anser att denna differentiering kan leda till en ökad individualisering av behandlingen med GLP-1-receptoragonister vid typ-2-diabetes och där kan både Victoza® och Lyxumia® bidra till ökad måluppfyllelse och ökad välbefinnande enligt S.

En grundläggande bestämmelse i LER är att all information om ett läkemedel ska ha sin sakliga utgångspunkt i SPCn (artikel 2). Detta innebär inte att samtliga påståenden som görs om ett läkemedel måste hämtas direkt ur SPCn, men ett påstående ska ha sakligt stöd i denna för att vara förenligt med artikel 2.

Att Lyxumia® är en prandiell GLP-1 receptoragonist, medan Victoza® skulle betecknas som en icke-prandiell förmedlar intrycket att Victoza® inte har någon prandiell effekt alls vilket kan vilseleda. Även om Lyxumia® enligt SPCn visat fördel jämfört med liraglutid (Victoza®) avseende PPG så har Victoza® visserligen en annorlunda effektprofil men fortfarande effekt på såväl PPG och FPG.

Oberoende av vilket vetenskapligt stöd som må föreligga, vad gäller indelning med benämningen prandiell och icke-prandiell GLP-1 receptoragonist, saknar denna en uttrycklig och saklig förankring i gällande SPC och är därför i strid med artikel 2 och 4 i LER.

Avsaknad av referenser (artikel 10)
NN anför att det fortfarande saknas referenser för påståendet på sid 2 - ”Är alla GLP-1 receptoragonister lika?”. S menar att formuleringarna på sid 2 är en kort sammanfattning av vad som visas i detalj i filmen och att där hittas referenserna. All läkemedelsinformation skall bedömas i sin helhet. Filmen har dock inte bifogats anmälan varför denna punkt ej är bedömbar.

Den nya anmärkning som framförs angående referensen Kapitza et al skall ej bedömas.

Jämförande information (artikel 12). Är alla GLP-1 receptoragonister lika?
NN anser att jämförelserna inte ger en rättvisande bild av skillnaderna mellan kort- respektive långverkande GLP-1 receptoragonister och skriver att hemsidan innehåller många sådana jämförelser, framför allt på sid 2 med text och film under rubrik ”Är alla GLP-1 receptoragonister lika?”. NN har dock inte specificerat vad som inte är rättvisande, i vilket avseende och på vilket sätt utöver sin uppfattning att begreppet prandiell och icke-prandiell är vilseledande. Denna punkt kan därför inte bedömas.

Filmen slår fast vikten av god HbA1c-kontroll men utelämnar enligt NN att Lyxumia® i studien av Kapitza et al där preparatet jämförts med Victoza® faktiskt uppvisar en statistiskt signifikant sämre sänkning av HbA1c. IGMp konstaterar att studiens längd endast var 28 dagar och att studiens primära mål var att undersöka glykemiskt svar på lixisenatid (Lyxumia®) och liraglutid (Victoza®). HbA1c var inte ett primärt effektmått och såsom varande en långsiktig indikator på diabeteskontroll var den pga av sin korta längd inte ämnad för detta heller. IGMp finner således inte anledning till någon anmärkning på denna punkt utifrån de grunder som framförts.

De nya anmärkningar som framförs i övrigt under denna punkt skall inte bedömas.

IGMp konstaterar att påtalad marknadsföring av Lyxumia® i ovan nämnda hänseende befunnits vara i strid med artikel 2 och 4, samt EFPIA HCP Code 1.02 och 3.01. Sanofi-Aventis AB har därmed handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område.
IGMp anser skäl föreligger till att avsteget skall hänföras till avgiftskategori allvarlig förseelse, och fastställer därmed IGM-avgiften till 140.000 kr (faktura från LIF:s Service AB skickas över senare).

Sanofi-Aventis AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin marknadsföring beakta vad IGMp ovan anfört, och med undertecknandet av bifogad blankett bekräfta att man inte avser att upprepa den påtalade åtgärden.

Enligt §36 i nuvarande stadgar för IGM och NBL, kan beslutet överklagas till NBL (NBLs sekretariat, c/o Advokatfirman DLA Nordic, Box 7315, 103 90 Stockholm) inom tre veckor från beslutets dag.

Med vänlig hälsning
Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM Profession)

Göran Wennersten