Beslut i anmälningsärende IGN-014

Bakgrund
GSK AB ./. Pfizer AB angående del av anbud (Bilaga 10, Medicinsk ändamålsenlighet) inlämnat av Pfizer vid Stockholms Läns Landstings upphandling av pneumokockvaccin och rabiesvaccin 2017 LS: 2016-1083, SLL451SLL.

Pfizer ABs har lämnat anbud för Prenevar13 vars terapeutiska indikation är;

Aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom, pneumoni och akut otitis media orsakad av Streptococcus pneumoniae hos spädbarn, barn och ungdomar i åldern 6 veckor till 17 år.

Aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom och pneumoni orsakad av Streptococcus pneumoniae hos vuxna, ≥18 år och äldre.

ATC kod J07AL02
Excerpt

Aktualiserade artiklar: Artikel 1, 2, 4, 11 och 12 (Kap 1, avd 1), Läkemedelsbranschens etiska regelverk (LER).

Anmärkning
Med detta ställer GSK denna anmälan direkt till IGN utan föregående upphörandeuppmaning till Pfizer med hänvisning till att angiven upphandling redan är genomförd och tilldelad. Vi hänvisar vidare till att reglerna i kapitel 1 i LER är tillämpliga på information som lämnas inom ramen för ett anbud i anslutning till en upphandling då detta framgått av tidigare yttranden av NBL (NBL 667/03, 862/09 och 906/10).

Anmälan avser Pfizers bilaga 10 i upphandlingsunderlaget, Medicinsk ändamålsenlighet, för det konjugerade pneumokockvaccinet PCV13 som inlämnades av Pfizer vid Stockholms Läns Landstings upphandling av pneumokockvaccin och rabiesvaccin 2017 LS: 2016-1083, SLL451SLL.

Vi anser att Pfizer redovisar ett antal felaktiga påståenden samt ger en obalanserad presentation av både GSKs konjugerande pneumokockvaccin Synflorix och Pfizers eget Prevenar13 (härefter benämnt PCV13).

Generellt ska läkemedelsinformation enligt Artikel 1 i LER innehålla rättvisande, objektiva, meningsfulla och balanserade sakuppgifter som i erforderlig mån avser både läkemedlens positiva och deras negativa egenskaper. Pfizer har i sin medicinska bilaga 10, i många avseenden, valt att helt utesluta balanserad data som visar på motsatta eller andra resultat både för det egna vaccinet PCV13 och för konkurrerande vaccin Synflorix från GSK.

Vi anser att Pfizer bryter mot artiklarna 1, 2, 4, 11 och 12 enligt LER och baserar vår anmälan på fyra områden som redovisas nedan. Till varje område anges vilka artiklar vi anser att Pfizer bryter mot.
 

1. Påståenden utanför aktuell produktresumé för att belysa PCV 13 effekt/effektivitet mot akut otitis media.

Berörda artiklar: 1, 2 och 11

1. ”I en prospektiv, populationsbaserad övervakningsstudie i Israel observerades en betydande reduktion av fall av OM orsakade av vaccin-serotyp. OM orsakade av pneumocock-serotyper i PCV7 samt 6A, och de ytterligare 5 vaccin-serotyperna i PCV13, minskade med 96% respektive 85% i en två-stegs process. Totalt sågs en minskad incidens med 77% respektive 60% av alla fall av OM orsakade av pneumococker samt alla fall av OM oavsett orsak.46 ”(bilaga 10 bilaga 10, medicinsk ändamålsenlighet, sida 9)

 

46 Ben-Shimol, S et al. Near-elimination of otitis media caused by 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV) serotypes in southern Israel shortly after sequential introduction of 7-valent/13-valent PCV. Clin Infect Dis 2014; 59: 1724-32.

 

PCV 13s effektivitet mot övergripande otitis media oavsett orsak är inte en del av aktuell produktresumé:

Från PCV13 produktresumé (avsnitt 4.1): Terapeutiska indikationer: Aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom, pneumoni och akut otitis media orsakad av Streptococcus pneumoniae hos spädbarn, barn och ungdomar i åldern 6 veckor till 17 år. Aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom och pneumoni orsakad av Streptococcus pneumoniae hos vuxna, ≥18 år och äldre .

Från PCV13 produktresumé (avsnitt 5.1): Efter introduktionen av Prevenar och senare Prevenar 13 föll incidensen från 2,1 till 0,1 fall per 1 000 barn (95 %) för Prevenar-serotyperna och serotyp 6A och från 0,9 till 0,1 fall per 1 000 barn (89 %) för de ytterligare serotyperna 1, 3, 5, 7F och 19A i Prevenar 13. Den årliga totala incidensen av fall av OM orsakade av pneumokocker minskade från 9,6 till 2,1 fall per 1 000 barn (78 %) mellan juli 2004 (innan introduktionen av Prevenar) och juni 2013 (efter introduktionen av Prevenar 13).

Dessutom skiver författarna själva i den citerade artikeln (Ben-Shimol, S et al, 2014) i diskussionskapitlet följande:  Accordingly, our study does not represent the overall OM incidence, but rather the spectrum of disease associated with the heaviest disease burden (episodes enriched with frequent, recurrent, nonresponsive, spontaneously perforating, and chronic OM).
 

1. ”Med den största provsamlingen samt databas avseende vätska från mellanörat från barn med OM (fler än 7,400 prover insamlade under en cirka 10 års period) kunde samma författare som ovan övertygande visa att PCV7 och PCV13 minskade OM beroende på icke-pneumokock bakterier (icke-typningsbar H. influenzae, M. catarrhalis, och S. pyogenes, och kultur-negativa OM) med 51-81%. Detta är uppenbarligen en indirekt effekt och hypotesen är att genom att förhindra en första episod av OM (oftast orsakad av pneumokocker), förhindrar man en inflammatorisk skada och produktion av biofilm i mellanörat, vilket annars utgör en förutsättning för efterföljande infektioner med de tidigare nämnda icke- pneumokock bakterierna.47,48 ” (sida 9)
    

47 Ben Shimol S et al. Impact of Widespread Introduction of Pneumococcal Conjugate Vaccines on Pneumococcal and Nonpneumococcal Otitis Media. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63:611-8.

48 Dagan R, Pelton S, Bakaletz L, Cohen R. Prevention of early episodes of otitis media by pneumococcal vaccines might reduce progression to complex disease. The Lancet Infectious Diseases. 2016;16(4):480-92.

PCV 13s effektivitet mot icke-pneumokockorsakad otitis media är inte en del av aktuell produktresumé:

Från PCV13 produktresumé (avsnitt 4.1): Terapeutiska indikationer: Aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom, pneumoni och akut otitis media orsakad av Streptococcus pneumoniae hos spädbarn, barn och ungdomar i åldern 6 veckor till 17 år. Aktiv immunisering för förebyggande av invasiv sjukdom och pneumoni orsakad av Streptococcus pneumoniae hos vuxna, ≥18 år och äldre .

I den ursprungliga referensen (Ben-Shimol, S et al, 2016) beskriver man otitis media (OM) för vilken samling av vätska från mellanörat anses kliniskt nödvändigt. Detta beskrivs i referensen som ”komplex” OM och är inte representativt för den sanna sjukdomsbördan av OM. I diskussionsavsnittet i referensen (Ben Shimol, S et al, 2016) erkänner författarna begränsningarna:“The main limitation of our study lies in the inability to estimate true OM rates, as our patients were enrolled only if MEF cultures were obtained. In that regard, it is possible that although indications for referral, tympanocentesis, or MEF culture did not change during the study period in our hospital, the perception of some physicians that OM rates declined following PCV introduction may have led to lower referral rates.”

Vi anser detta vara brott mot:
Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter.                                                 Artikel 2: Informationen är utanför aktuell produktresumé.                                                                               Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke icke nyanserat och rättvisande sätt.
                                    

1. Bilaga 10, Medicinsk ändamålsenlighet för Prevenar 13 innefattar ett helt avsnitt (PCV10 I NATIONELLA BARNVACCINATIONSPROGRAM) explicit tillägnat Synflorix och lyfter endast negativa uppgifter kring skydd mot den korsreaktiva serotypen 19A.

Berörda artiklar: 1, 4, 11 och 12

Skydd mot korsreaktiva serotypen 19A är godkänd av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och ingår i Synflorix SPC sedan Juli 2015. Godkännandet baserades på bevisad effektivitet (ej immunogenicitet som anges i Prevenar 13 dokumentation) från 3 oberoende prövningar utförda i Finland1, Brasilien2 samt Quebec i Kanada3 . Samtliga visade robust data vad gäller skydd mot IPS (invasiv pneumokocksjukdom) orsakad av serotyp 19A hos vaccinerade barn. Signifikant minskning av 19A IPS om 62 % (95 % CI (20, 85)) observerades i Finland efter introduktion av Synflorix.1 I Quebec och Brasilien visade Synflorix 71 % (95 % CI (24, 89)) respektive 82 % (95 % Cl (11, 96)) effektivitet mot 19A IPS efter introduktion.2,3

Detta är på intet sätt återspeglat i Pfizers Bilaga 10 . Tvärtom ges i hela avsnittet och löpande genom dokumentet uppfattningen att Synflorix inte kan erbjuda något skydd mot sjukdom orsakad av serotyp 19A utan det enda vaccin som kan erbjuda det är PCV13: (exempel på påståenden ur text enligt nedan). 

”Detta fynd antyder ett suboptimalt minne för cellulär expansion bland korsreaktiva vaccin-serotyper. Det är viktigt att observera att baslinjefrekvenserna för PC och Bmem specifika för serotyperna 6A och 19A i PVC10-vaccinerade barn också kan ha inducerats genom naturlig cirkulation. Som framgår av epidemiologiska data korrelerar dessa resultat väl med den observerade bristen på effekte av PCV10 mot serotyp 19A.” (sida 5)

”PCV13 är unikt bland konjugerade pneumokockvacciner då det innehåller 13 serotyper och är det enda konjugerad pneumokockvaccin som erbjuder direkt skydd mot de viktiga serotyperna 3, 6A och 19A.” (sida 6)

”Sammantaget stödjer ovan axplock av studier och rapporter att ett byte av PCV13 till PCV10 kan innebära att direkt skydd samt flockskydd mot 3 serotyper (3, 6A och 19A) inte längre erbjuds i vaccinationsprogrammet.” (sida 11)

 

De avslutar sitt avsnitt tillägnat Synflorix (PCV10 I NATIONELLA BARNVACCINATIONSPROGRAM) med senaste data från Chile där myndigheterna överväger att byta från PCV10 till PCV13 pga ökning av 19A.

För att ge balans till detta så i fallet med serotyp 19A har båda vaccinerna visat väldigt likvärdig effektivitet/impact i olika scenarion. Situationen i Chile4 är till exempel väldigt lik situationen i Mexico (som använder PCV13)5. Pneumokockstammar isolerades och serotypades från IPS och icke invasiv PS (NIPD) fall från patienter ≥5 år mellan 2000 och 2014 i Mexiko. 570 stammar från pre-PCV7 och 577 från post PCV7 perioder. En betydande ökning av serotyp 19A observerades  under postvaccin period i alla åldersgrupper. Denna studie från Mexiko ifrågasätter omfattningen av PCV13 flockskydd.  Relativt små minskningar i PCV7, 10 eller 13 serotyper har setts parallellt med en betydande, ökning av serotyp 19A hos ovaccinerade åldersgrupper.

Publicerad epidemiologisk data från England och Wales fram till och med åren 2013-2014 visar betydande minskningar i 19A IPS både hos barn <5 år och hos vuxna ≥65 år.6 Dock visar data som presenteras vid ett antal internationella möten att under efterföljande år (2014-2015)  sågs ökande antal fall av 19A hos både barn och vuxna (Figur 1).

Figure   1    Cases of 19A reported to laboratory Surveillance England and Wales 2006-2015

Adapted from presentation of Elizabeth Miller, MRF November 2015.

Note that changes in case numbers over time may not fully represent changes in incidence.

Antalet fall av serotyp 19A i alla åldersgrupper ökande 1.4-faldigt från 200 under 2013/2014 till 284 under 2014/2015 och antalet fallrapporter ökade från 8 till 12 fall hos barn <5 år och 117-165 hos vuxna ≥65 år.7,8,9
 

1. Jokinen J, et al. PLoS ONE 2015; 10 (3): e0120290.

2. Domingues CM, et al. Lancet Respir Med. 2014; 2 (6): 464–71.

3. Deceuninck G, et al. Vaccine 2015; 33 (23): 2684–2689.

4. Potin M et al. Rev Chilena Infectol 2016; 33 (3): 304-6.

5. Carnalla-Barajas M.N. et al. Int J Infect Dis (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2017.02.005

6. Waight,P.A. et al.Lancet Infect. Dis. 15, 629 (2015).

7. Collins et al ISPPD Poster #0584 http://s3‐eu‐west‐1.amazonaws.com/poster‐isppd2016/original/ISPPD‐0584.pdf

8. Public Health England. Pneumococcal disease: caused by strains covered by Prevenar 13 vaccine https://www.gov.uk/government/publications/pneumococcal-disease-cases-caused-by-strains-covered-by-prevenar-13-vaccine/pneumococcal-disease-cases-caused-by-strains-covered-by-prevenar-13-vaccine, accessed 14Apr2017.

 9. Impact of 13V pneumococcal vaccine on invasive pneumococcal disease and meningitis in the UK Liz Miller Public Health England UK MRF meeting London November 4th 2015 (presenation): ): https://www.slideshare.net/meningitis/prof-elizabeth-miller-mrfs-meningitis-septicaemia-in-children-adults-2015

Vi anser detta vara brott mot:
Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter.                                                 Artikel 4: Informationen är ej vederhäftig eftersom den är vilseledande genom utelämnande.                                                                                                                                                            Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke icke nyanserat och rättvisande sätt.                 Artikel 12: Genom att ange data för konkurrerande produkt Synflorix i det underlag som avser den egna produkten PVC13 blir detta att betrakta som jämförande för betraktaren. Denna jämförelse är ej rättvisande saklig och ej heller vederhäftig.

 

1. Bevisen för PCV13 effektivitet och impact i att förbygga sjukdom orsakad av serotyp 3 har hittills inte varit konsekventa. I bilaga 10, medicinsk ändamålsenlighet, redovisar Pfizer resultat som är bättre än de som ingår i aktuell produktresumé och endast positiv data.

             Berörda artiklar: 1 och 11

”En amerikansk matchad fall-kontrollstudie… visade också statistiskt signifikant effektivitet mot serotyp 3 med 79,5% (95% KI, 30.3 till 94.8). (sida 8)

43 Moore MR et al. Effectiveness of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine for prevention of invasive pneumococcal disease in children in the USA: a matched case-control study. Lancet Respir Med 2016;4:399–406.

”I en nyligen publicerad tysk studie (3+1 schema) redovisades effektiviteten av PCV13 i att förhindra IPS hos barn under 2 år. Vaccineffektiviteten var 86 % för minst en dos och 91 % efter en boosterdos. Effektiviteten mot infektion med serotyperna 3 och 19A var 80 % respektive 90 %.44 ” (sida 9)

44 van der Linden M et al. Effectiveness of pneumococcal conjugate vaccines (PCV7 and PCV13) against invasive pneumococcal disease among children under two years of age in Germany. PLoS One 2016;11:e0161257.

Från PCV13 produktresumé (avsnitt 5.1, Farmakodynamiska egenskaper): De serotypspecifika minskningarna för var och en av de 5 ytterligare serotyperna i Prevenar 13 (inga fall av IPS av serotyp 5 observerades) efter åldersgrupp visas i tabell 2 och låg mellan 68 % (serotyp 3) och 100 % (serotyp 6A) hos barn under 5 år.

Vad gäller den tyska studien så har Pfizer missat att sätta ut konfidensintervallet som visar att resultatet ej var statistiskt signifikant. Effektiviteten mot sjukdom orsakad av serotyp 3 och 19A var 80% (95% CI, -68 to 98, post primary); 63% (95% CI -393 to 97, post booster) and 90% (88% (25 to 99) post booster; 73% (18 to 92 post primary).10

Resultat från en annan studie utförd i Tyskland (Weinberger R. et al. 2016) konkluderade att: Data on 164/304 reported IPD cases were informative and met the inclusion criteria. VE for the extra six serotypes was 88% [95% confidence interval (CI): 73; 95] and 83% [56; 94] for at least one and for at least two doses respectively. VE for the complete 3 + 1 vaccination schedule was not conclusive because of a wide 95% CI. For serotype 3 VE appeared to be zero with an even wider 95% CI. 11

10. van der Linden M et al.. PLoS One 2016;11:e0161257

11. Weinberger R, et al. Vaccine (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.02.043

Vi anser detta vara brott mot:
Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter eftersom endast positiva data redovisas.                                                                                                                                                                                                        Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke nyanserat och rättvisande sätt.   

            

1. Kraftig och obalanserad betoning av 3 extra serotyper inkluderade i PCV13 med specifik betoning på 19A
    

Berörda artiklar: 1 och 11

”I de flesta, om inte alla, övervakningsstudier så utgör 19A den mest frekvent isolerade serotypen och har i många studier rapporterats utgöra huvudorsaken till pneumokockmeningit samt multi- resistens mot flera olika antibiotika.24,25,26” (sida 4)

24. Reinert R et al. Pneumococcal disease caused by serotype 19A: review of the literature and implications for future vaccine development. Vaccine 2010;28:4249-59.

25. Miller E et al. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine 2011;29:9127-31.

26. Song JH et al. The relationship between pneumococcal serotypes and antibiotic resistance. Vaccine 2012;30:2728-37. 

Det här var inte riktigt fallet före introduktionen av Prevenar7 och på de flesta ställen är incidensen av 19A fortfarande låg hos barn. En systematisk litteraturgenomgång av 169 studier utförda före introduktionen av konjugerade pneumokockvaccin  (1980-2007, >12 månaders övervakning, >20 isolerade serotyper rapporterade, 60 090 isolat från 70 länder) visade att globalt och regionalt stod 6-11 serotyper för >70% av IPS fallen. 7 serotyper (1, 5, 6A, 6B, 14, 19F, 23F) var vanligast förekommande världen över. Serotyp 19A fanns inte bland dessa.12

Nyare publikationer tyder på att 19A fortsätter att cirkulera, men det finns åtminstone 3 viktiga exempel som visar på nedgång i USA, Storbritannien och Nederländerna. 13-15

Om vi väljer att se till svenska förhållande så kan vi konstatera från den årliga rapporten från Folkhälsomyndigheten 2016 (Barnvaccinationsprogrammet i Sverige 2015, Årsrapport16) att: År 2015 typades 95 procent av alla stammar från IPD-fall (alla åldrar). De vanligaste serotyperna var i fallande ordning typ 3 (15 procent), 22F (12 procent), 19A (8 procent), 9N, 8 (6 procent var), 6C (5 procent), 33F och 23B (4 procent av var). Vidare så ”Bland barn under 5 år hade 6 barn invasiva infektioner orsakade av serotyper som ingår i vacciner. Två vaccinationsgenombrott inträffade hos fullvaccinerade barn, 2 och 3 år gamla, som hade sjukdom orsakad av serotyp 3 respektive 18C. De övriga 4 barnen var antingen ovaccinerade eller vaccinerade med ett vaccin som inte skyddade mot den aktuella serotypen.”. Förekommande serotyper varierar från år till år och inga klart dominerande icke-vaccinserotyper som orsakar sjukdom hos barn under två år har observerats. ”Incidensen bland barn under 2 år var under 2015 den lägsta hittills” vilket tyder på att vi har ett välfungerande program i Sverige där hälften av barnen idag får PCV13 och hälften av barnen får Synflorix.

Värt att notera är också att vi inte hittills har möjlighet att ta del av regional serotypspecifik data i Sverige.

Det är därmed inte korrekt att säga att ”I de flesta, om inte alla, övervakningsstudier så utgör 19A den mest frekvent isolerade serotype”

12. Johnson HL, et al. (2010) PLoS Med 7(10): e1000348. doi:10.1371/journal.pmed.1000348

13. Moore M.R. et al. Lancet Infect Dis 2015; 15: 301–09 doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71081-3

14. Waight P.A. et al. Lancet Infect Dis 2015; 15: 535–43 doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(15)70044-7

15. Knol,M., et al. Emerging Infectious Diseases 2015. Vol. 21, No. 11, 2040-44. DOI: http://dx.doi.org/10.3201/eid2111.140780

16. Folkhälsomyndigeheten, årsrapport https://www.folkhalsomyndigheten.se/pagefiles/24097/Barnvaccinationsprogramet-Sverige-2015-16017.pdf (accessed April 2017)

Vi anser detta vara brott mot:

Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter.                                                                                                                                                                                                        Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke icke nyanserat och rättvisande sätt.                

Med hänvisning till de fyra områden i denna anmälan där vi anser att Pfizer bryter mot LER enligt angivna artiklar är vår uppfattning att Pfizer inte ska kunna använda sig av dessa felaktiga påståeenden och formuleringar i framtida upphandlingsdokument och marknadsföringsmaterial.

 

Svaromål
Pfizer AB och Pfizer Innovations AB (gemensamt ”Pfizer”) får härmed avge yttrande i rubricerat anmälningsärende i enlighet med Informationsgranskningsnämndens (”IGN”) begäran om yttrande daterat den 11 maj 2017.

Pfizer bestrider GlaxoSmithKlines (”GSK”) påståenden i anmälan daterad 8 maj 2017 (”Anmälan”) att Pfizer skulle ha handlat i strid mot Artiklarna 1, 2, 4, 11 och 12 Läkemedelsbranschens Etiska Regelverk (”LER”) i samband med Stockholms Läns Landstings (”SLL”) upphandling av bl.a. pneumokockvaccin 2017 (LS:2016-1083, SLL451) (”Upphandlingen”). Pfizer har i samband med Upphandlingen handlat i enlighet med god branschsed på läkemedelsinformationens område. För det fall IGN skulle finna att en överträdelse har skett måste ärendet bedömas vara av sådan beskaffenhet att skäl föreligger för IGN att avstå från att fastställa avgift. I vart fall måste överträdelsen bedömas som ringa.

Pfizer vill inledningsvis påpeka att informationsreglerna i kapitel I i LER visserligen typiskt sett är tillämpliga på information som lämnas inom ramen för ett anbud i ett upphandlingsförfarande. NBL har i praxis (se t.ex. NBL 928/11) påtalat att det är tydligt att reglerna inte är utformade med upphandlingsförfarandet för ögonen, och att när reglerna ska tillämpas på anbud inom ramen för offentlig upphandling måste de särskilda förhållandena inom sådan verksamhet beaktas. Som nedan kommer att preciseras måste det särskilt beaktas att läsaren av informationen, den upphandlande myndigheten, är särskilt kvalificerad att bedöma densamma. Anbudsförfarandet kännetecknas också av att anbudsgivaren måste svara på de i förfrågningsunderlaget uppställda frågorna. Det måste också beaktas att det inte är fråga om ensidigt informationsflöde, eftersom flera läkemedelsföretag har möjlighet att lämna anbud. I den aktuella Upphandlingen har såväl Pfizer som GSK lämnat anbud.

Pfizer bemöter nedan, punkt för punkt, GSKs anmälan såsom denna har uppfattats.

1. Påstående om läkemedelsinformation utanför aktuell produktresumé

GSK anför att Pfizer skulle ha gjort påståenden om effektivitet som inte är en del av aktuell produktresumé. Pfizer tillbakavisar detta påstående i första hand därför att den aktuella informationen är förenlig med produktresumén och i andra hand eftersom det i detta fall måste finnas skäl att göra avsteg från huvudregeln om att produktresumén ska utgöra den sakliga grunden för information om vaccinet eftersom det krävts för att svara på förfrågningsunderlaget.

Pfizer vill framhålla följande gällande informationens förenlighet med produktresumén. I anbudet till Upphandlingen redovisar Pfizer data från Real World Evidence-studier avseende Prevenar 13 (”PCV13”) effektivitet på populationsnivå när det gäller öroninflammation (Otitis Media, ”OM”) hos barn. Prevenar13 innehar indikation mot otitis media (OM) orsakad av Streptococcus pneumoniae, och de data på populationsnivå som Pfizer redogör för i den medicinska bilagan kommer från en övervakningsstudie i Israel som håller hög vetenskaplig kvalitet och vilken även har legat till grund för produktresumén. Dessa data redogör för PCV13s skydd mot alla ingående vaccin-serotyper samt alla fall av OM orsakade av pneumokocker (denna information ingår i vaccinets produktresumé) och dessutom samtliga fall av OM oavsett orsak. Den aktuella studien faller i åberopade delar inom den ram som följer av produktresumén. Detta är som sagt en redovisning av övervakningsdata, och Pfizer påstår inte att PCV13 skyddar mot alla OM oavsett orsak. Här ska det dessutom påpekas att populationsstudier som dessa är av yttersta vikt när det gäller att utvärdera förändringar i sjukdomsbördan bland befolkningen efter införandet av ett vaccin i ett nationellt program, och fynd som dessa är av stor vikt för myndigheter och beslutsfattare, inte minst när det gäller att beräkna kostnadseffektivitet av en åtgärd.  Vid bedömningen av hur långtgående det sakliga stödet i produktresumén måste vara ska omständigheterna i det enskilda fallet beaktas. Den information som Pfizer lämnat är riktat till ett landsting som är väl förtrogna med vaccinområdet.

Av IGMs beslut W1468/13 framgår att Artikel 2 i LER inte innebär att samtliga påståenden som görs om ett läkemedel måste hämtas direkt ur produktresumén, men att ett påstående ska ha sakligt stöd i denna för att vara förenligt med Artikel 2, särskilt vad gäller preciserade uppgifter avseende effektmått, tid till effekt, varaktighet, livskvalitet m.m. NBL skrev i sitt beslut 994/14 att NBL i sin praxis har slagit fast att det för vissa typer av uppgifter – väsentliga uppgifter – krävs ett uttryckligt stöd i produktresumén. För dessa uppgifter ställs således kravet högre än för mindre väsentliga uppgifter. Den kompletterande informationen från Real World Evidence-studierna är i detta sammanhang relevant medicinsk information som inte strider mot katalogtexten och utgör inte väsentliga uppgifter som innebär att av Pfizer lämnad information är oförenlig med Artikel 2.

Pfizer vill vad gäller förutsättningarna att göra avsteg från huvudregeln att produktresumén ska utgöra den sakliga grunden för informationen framhålla följande. Av kravspecifikationen för Upphandlingen framgår att produktresumé ska finnas för offererat läkemedel (punkt 4.1). Enligt punkt 4.2 i kravspecifikationen efterfrågas (som ett s.k. ”skall-krav”) dessutom medicinsk dokumentation enligt vilket anbudslämnande företag även skulle redovisa bland annat antikroppssvar, dess duration etc. Av avsnitt 5.2 i anbudsinbjudan framgår att av upphandlande myndighet efterfrågad information ska vara fullständig. Tolkningen att anbudsgivarens krav på fullständig information (där bland annat antikroppssvar ska redovisas) också syftar till relevant data utanför produktresumén tycks dessutom delats av GSK. GSK har nämligen i sitt anbud påvisat studier som överhuvudtaget inte finns med i deras produktresumé.

GSKs anmärkningar tar sin utgångspunkt endast i den medicinska dokumentationsbilagan till aktuellt anbud. Pfizers anbud har inkluderat fullständig produktresumé och därtill har, enligt uttrycklig förfrågan av upphandlande myndighet, informationen i bilaga 10 (medicinsk dokumentation) bifogats som kompletterande information. Pfizer vill återigen påpeka att anbudet riktar sig till ett landsting och har bedömts av personer med särskild insikt och kompetens vad gäller upphandling av vacciner och som kan göra relevanta bedömningar av den lämnade informationens karaktär och syfte.

Mot denna bakgrund måste den information som Pfizer lämnat i samband med Upphandlingen anses ha sakligt stöd i produktresumén, de uppgifter som lämnats har varit rättvisande och balanserade och dokumentation har åberopats på ett rättvisande och nyanserat sätt.

1. Uppgifter avseende Synflorix effekt mot serotypen 19A

GSK påstår att Pfizers jämförelse med Synflorix (”PCV10”) strider mot LERs artiklar 1, 4, 11 och 12 eftersom jämförelsen enligt GSK endast skulle lyfta fram negativa uppgifter kring skydd mot den korsreaktiva serotypen 19A. Påståendet bestrids.

I avsnittet ”jämförande immunogenicitet av PCV13 och PCV10” i den av Pfizer till anbudet bifogade medicinska bilagan lämnar Pfizer balanserade och vederhäftiga uppgifter som har vetenskapligt stöd. Även positiva data avseende PCV10 effektivitet som har godkänts av myndigheter och visats i studier lyfts fram. Pfizer har korrekt och på ett balanserat sätt redovisat att immunsvar mot serotyp 19F kan vara korsreaktiva med serotyp 19A, såsom visats för PCV10, men att det föreligger motstridiga data huruvida dessa korsreaktiva antikroppar även är funktionella och därmed skyddar mot sjukdom orsakad av 19A.

Produktresumén för PCV10 ger endast stöd för korsreaktivt svar mot serotyp 19A. Pfizer har inte påstått något annat. Korsreaktivt svar är dock inte samma sak som ett direkt skydd. Det torde vara ostridigt att PCV13, men inte PCV10, har ett vetenskapligt visat och av regulatoriska myndigheter fastställt direkt skydd mot denna serotyp. Pfizer kan inte förväntas (särskilt mot bakgrund av Artikel 2 LER) att inom ramen för en offentlig upphandling lyfta fram sådana uppgifter om konkurrerande produkt än vad som framgår av denna produkts produktresumé för att anses uppfylla kraven på rättvisande, nyanserade och balanserade sakuppgifter. De uppgifter som Pfizer lämnat i jämförelse mellan PCV13 och PCV10 är utvalda och presenterade på ett rättvisande sätt, samt är sakliga och vederhäftiga. Informationen är också i högsta grad relevant för att besvara frågorna i förfrågningsunderlaget.

Populationsbaserade övervakningsdata när det gäller trender över lång tid avseende distribution av serotyper i befolkningen är en nyckelfråga när det gäller att utvärdera förändringar efter införandet av ett vaccin i ett nationellt barnvaccinationsprogram. De populationsbaserade övervakningsstudier som Pfizer lyfter och som visar en mycket ojämn effekt av det 10-valenta vaccinet PCV10 mot den betydelsefulla serotypen 19A (som bl.a. är multiresistent mot antibiotika) är av yttersta vikt vid bedömning av värdet av PCV10s korsreaktivitet mot serotyp 19A jämfört med värdet av det direktskydd som PCV13 erbjuder mot denna serotyp.

I anmälan anför GSK angående sitt eget vaccin PCV10, att skydd mot den korsreaktiva serotypen 19A är godkänd av EMA och baseras på bevisad effektivitet från tre oberoende prövningar utförda i Finland, Brasilien och Quebec i Kanada. Studier av PCV10s potentiella skyddseffekt mot invasiv pneumokocksjukdom före godkännandet baserades på jämförande av immunsvaret mot de sju serotyper som är gemensamma för Synflorix och ett annat konjugerat pneumokockvaccin för vilket skyddseffekt tidigare har utvärderats (dvs. 7-valent Prevenar). Immunsvaret mot de tre ytterligare serotyperna i Synflorix mättes också. De effektivitetsstudier som GSK nämner är utförda efter lansering vilket tydligt framgår i vaccinets produktresumé. Därmed är det helt riktigt som Pfizer skriver, att det 10-valenta vaccinet godkändes på immunogenicitetsdata mot serotypen 19A. I PCV10´s produktresumé anges att det saknas data för att styrka att PCV10 skyddar mot andra serotyper av pneumokocker än de som ingår i vaccinet med undantag av den korsreaktiva serotypen 19A. Pfizer har aldrig påstått att detta skulle vara fel eller utan betydelse, utan redovisat information som visar varför korsreaktivitet inte ger optimalt skydd (sådan information har efterfrågats i Upphandlingen genom att den givits betydelse i viktningen). Av GSKs anbud och produktresumé framgår att de studier som gjorts avseende Synflorix och serotypen 19A visat effekt, men inte sådant skydd som utgör optimalt skydd.

 

Anledningen till att Pfizer inte nämnt de studier som GSK lyfter fram är att dessa inte är relevanta för svenska förhållanden. Den finska studien avseende PCV10 redovisar en absolute rate reduction mot 19A på -0,1% (-3,1) 95% KI. I Finland visades alltså en rate reduction om 0.1 % vid ett doseringschema om 3+1. Även i den brasilianska studien användes ett 3+1-schema. Det är dock inte aktuellt för svenska förhållanden eftersom vaccinet här ges i ett 2+1 schema (dvs en dos mindre).Det Pfizer har anfört i anbudet är rättvisande och vederhäftiga och kan inte anses ha varit ägnade att vilseleda. Pfizer vill i detta avseende återigen belysa att det i dessa bedömningar ska beaktas att informationen lämnats i samband med ett anbud i en upphandling där mottagaren har särskild insikt, vilket har stöd i praxis från IGM och NBL. Dessutom måste det beaktas att även GSK lämnat anbud i den aktuella upphandlingen, och att så skulle ske är ett förhållande som varit känt för såväl Pfizer som för den upphandlande myndigheten eftersom endast Pfizer och GSK kan erbjuda vaccin som är relevanta för Upphandlingen.

Mot denna bakgrund har Pfizer inte brutit mot kraven i Artiklarna 1, 4, 11 eller 12 LER.

1. Prevenar 13 skydd mot serotypen 3

GSK påstår att bevisen för PCV13s effektivitet och impact i att förebygga sjukdom orsakad av serotyp 3 inte har varit konsekventa, att Pfizer redovisat resultat som är bättre än de som ingår i aktuell produktresumé. Dessa påståenden tillbakavisas i sin helhet.

Vad gäller det första påståendet, att PCV13s effektitivet och impact i att förebygga sjukdom orsakad av serotyp 3 inte skulle ha varit konsekventa, vill Pfizer framhålla att PCV13s effektivitet och direkta skydd mot serotyp 3 redovisas i vaccinets produktresumé.  PCV13s effektivitet och impact i att förebygga sjukdom orsakad av serotyp 3 har således vetenskapligt stöd och har godkänts av regulatoriska myndigheter och GSKs påstående saknar såldes betydelse i denna del.

Vad gäller GSKs påstående att Pfizer skulle ha redovisat resultat som är bättre än de som ingår i aktuell produktresumé vill framhålla följande. Som framhållits ovan är data från populationsstudier av allra högsta intresse för upphandlande myndighet, som är en part med särskild insikt och kompetens vad gäller upphandling av vacciner. GSK anför att Pfizer har missat att redovisa konfidensintervallet som visar att resultatet i den tyska studie som redovisats i Pfizers medicinska bilaga inte är statistiskt signifikant. Pfizer redogör i den medicinska bilagan för effektiviteten av PCV13 i att förhindra IPS hos barn under 2 år och skriver ”Vaccineffektiviteten var 86% för minst en dos, och 91% efter en boosterdos. Effektiviteten mot infektion med serotyperna 3 och 19A var 80% [det ska dock stå 74%, men denna siffra är statistiskt signifikant (10-92), Pfizers anm.] och 90% [det ska dock stå 77%, även denna siffra är statistiskt signifikant (42-90), Pfizers anm.]. Pfizer medger därmed visserligen misstaget att i detta isolerade sammanhang ha angivit fel procentsiffra för serotyperna 3 och 19A. Pfizer vill dock framhålla att båda de observerade värdena är statistiskt signifikanta, och konfidensintervallet borde givetvis ha angivits. Emellertid är dessa siffror sämre än de som återfinns i PCV13s produktresumé och därmed redovisar Pfizer inte resultat som är bättre än de som ingår i gällande produktresumé, utan tvärt om siffror som är sämre. Misstaget i detta avseende innebär därmed inte ett brott mot artiklarna 1 eller 11 LER.

Mot bakgrund av vad som framförs ovan står det också klart att påståendet att Pfizer i denna del endast skulle ha redovisat positiva data inte stämmer. Pfizer har tvärt om redovisat sämre siffror än vad som framgår av aktuell produktresumé.

1. Information om serotyperna 3, 6A och 19A (särskilt 19A)

GSK påstår att Pfizer redovisat en kraftig och obalanserad betoning av de tre extra serotyper som är inkluderade i PCV13 jämfört med PCV10, särskilt serotypen 19A. Detta påstående tillbakavisas. De uppgifter som lämnats avseende serotyperna 3, 6A och 19A är rättvisande och balanserade och redovisas på ett nyanserat sätt.

I de kriterier som den upphandlande myndigheten har uppställt avseende vaccinets effekt efterfrågar man data specifikt avseende direktskydd och flockskydd mot serotypen 19A. Pfizer redovisar därmed de data som finns publicerade avseende detta, och då särskilt flockskydd som ju endast kan dokumenteras på populationsnivå, och som ovan nämnts dessutom explicit efterfrågas av upphandlande myndighet.

I anmälan anför GSK dock att Pfizer därmed skulle gjort sig skyldig till kraftig och obalanserad betoning av de tre extra serotyperna (”med betoning på 19A”) som ingår i PCV13, som ger direktskydd mot dessa tre extra serotyper, jämfört med det 10-valenta vaccinet PCV10 som saknar sådant direktskydd.

GSKs argument för att stödja sitt påstående avseende ”kraftig och obalanserad betoning” stämmer dock inte och är inte relevanta i sammanhanget. Pfizer har för det första aldrig hävdat att prevalensen av serotyp 19A enbart skulle gälla barn. För det andra hänvisar GSK till en rapport avseende vilka serotyper som cirkulerade i befolkningen innan man införde konjugerade pneumokockvaccin i det nationella barnvaccinationsprogrammet.  Detta kan inte anses vara relevant i sammanhanget eftersom detta belyser situationen före introduktion av vaccin i det nationella programmet.

GSK fortsätter, för det tredje, sitt resonemang med att säga att ”nyare publikationer tyder på att 19A fortsätter cirkulera, men det finns åtminstone tre viktiga exempel som visar på nedgång i USA, Storbritannien och Nederländerna” och hänvisar sedan till tre publikationer som visar på nedgång av denna serotyp. Dock är det så att Pfizer anger att 19A utgör den mest frekvent isolerade serotypen i de flesta övervakningsstudier. Pfizer anser att de fåtal studier som GSK åberopat inte motsäger det som Pfizer har framfört.

Uppenbarligen har den upphandlande myndigheten ansett att direkt skydd mot denna serotyp är viktig och relevant, eftersom det i Upphandlingen tilldelats dubbelt så många (40) poäng om optimalt skydd (direkt skydd och flockskydd) kunnat påvisas avseende serotypen 19A, jämfört med om sådant skydd inte kunnat påvisas (20 poäng).

För övrigt anger GSK inte vad den ”kraftiga och obalanserade betoningen på de tre extra serotyperna” skulle handla om eftersom GSK enbart tar upp en av dessa serotyper, dvs 19A. Det är högst oklart i vilka avseenden GSK menar att uppgifter skulle vara obalanserade avseende 3 och 6A. Den regulatoriska myndigheten anger i PCV13s produktresumé prevalenssiffror för bl.a. dessa serotyper enligt följande: ”I denna åldersgrupp svarar serotyperna 1, 3, 5, 6A, 7F och 19A för 15,6–59.7% av invasiv sjukdom beroende på land, tidsperioden som studerats och användningen av Prevenar”. Det är rimligt och relevant att lyfta fram dessa serotyper och sammantaget har samtliga de uppgifter som Pfizer lämnat varit nyanserad och rättvisande.

Vid bedömningen av om informationen varit balanserad och åberopats på ett nyanserat och rättvisande sätt måste det beaktas att informationen lämnats inom ramen för en upphandling där mottagaren är kvalificerad samt där även GSK lämnat anbud.

Sammantaget har Pfizer inte brutit mot Artikel 1 eller 11.

Kommentarer svaromål

Kommentar till Pfizers hänvisning till NBL 928/11:

Pfizer hänvisar i sitt svaromål till NBL 928/11. GSKs kommentar till detta är att det här inte råder några särskilda förhållanden att beakta. NBL har i tidigare ärenden funnit att informationsreglerna i kapitel I i LER är tillämpliga på information som lämnas inom ramen för ett anbud i anslutning till upphandling (se NBL 667/03, NBL 862/09 och NBL 906/10) och därmed anser GSK detta vara väl underbyggt.

Kommentar till Pfizers hänvisning till att frågor måste besvaras:
Pfizer anger att ”anbudsförfarandet kännetecknas av att anbudsgivaren måste svara på de i förfrågningsunderlaget uppställda frågorna”. GSKs kommentar till detta är att vi tycker att det är märkligt och närmast flagrant av Pfizer att åsidosätta regelverket med hänvisning till att man som anbudsgivare måste svara på de i förfrågningsunderlaget uppställda frågorna. Frågor som inte kan besvaras i enlighet med gällande regelverk och gällande lagstiftning kan och skall enligt GSKs bedömning inte besvaras.

Detta finns stöd för i tidigare ärende NBL-ärende: 977/13 rörande överklagande av IGMs beslut W1424/13. Där anges ”Ett läkemedelsföretag som ska besvara en direkt fråga i en situation som den förevarande måste, innan svaret lämnas, klargöra syftet med frågan för att kunna avgöra vilken information som faktiskt efterfrågas, om frågan är sådan att svaret kommer att innehålla information som går utanför ramen för produktresumén. Detta medför att en fråga som är bred i sitt anslag måste avgränsas och preciseras innan ett svar kan lämnas.”

1. Kommentar till punkten 1 Påståenden utanför aktuell produktresumé för att belysa Prevenar13 effekt/effektivitet mot akut otitis media.

Enligt praxis krävs stöd i SPC för så kallande ”väsentliga uppgifter” som exempelvis effektmått och här bryter Pfizer uppenbart och tydligt mot artikel 2 i LER.  Vi kan inte på något sätt förstå Pfizers önskan om att göra avsteg från huvudregeln att produktresumén ska utgöra den sakliga grunden för informationen. Argumentationen håller inte för att motivera avsteg från – och därmed brott mot – artikel 2 i LER.

I sitt svar anger Pfizer att Prevenar13 (härefter benämnt PCV13) ”innehar indikation mot otitis media orsakad av streptococcus pneumoniae, och de data på populationsnivå som Pfizer redogör för i den medicinska bilagan kommer från en övervakningsstudie i Israel som håller hög vetenskaplig kvalitet och vilken även legat till grund för produktresumén. Dessa data redogör för PCV13s skydd mot alla ingående vaccinserotyper samt alla fall av OM orsakade av pneumokocker (denna information ingår i vaccinets produktresumé) och dessutom samtliga fall av OM oavsett orsak”. Pfizer erkänner därmed att de inkluderat data som inte finns i produktresumén.

Pfizer ignorerar fortsatt att kommentera den utmaning GSK gjorde kring att de uppgifter som de presenterar i sin dokumentation gällande PCV13 effektivitet mot alla fall av OM oavsett orsak är missvisande eftersom de underlåtit att nämna att dessa uppgifter inte utgör den totala incidensen av OM utan snarare det spektrum av sjukdom förknippad med den tyngsta sjukdomsbördan. Enligt citerad artikel (Ben-Shimol, S et al. Clin Infect Dis 2014; 59: 1724-32.) i GSKs urspungliga anmälan: “those data does not represent the overall OM incidence  rather the spectrum of disease associated with the heaviest disease burden (episodes enriched with frequent, recurrent, nonresponsive, spontaneously perforating, and chronic OM)”.

Vidare säger Pfizer i sitt svar att ”Pfizer påstår inte att PCV13 skyddar mot alla OM oavsett orsak”. GSK anser inte att det påståendet är korrekt då de i sitt anbudsförfarande har ett avsnitt som lyder: ”Med den största provsamlingen samt databas avseende vätska från mellanörat från barn med OM (fler än 7,400 prover insamlade under en cirka 10 års period) kunde samma författare som ovan övertygande visa att PCV7 och PCV13 minskade OM beroende på icke-pneumokock bakterier (icke-typningsbar H. influenzae, M. catarrhalis, och S. pyogenes, och kultur-negativa OM) med 51-81%. Detta är uppenbarligen en indirekt effekt och hypotesen är att genom att förhindra en första episod av OM (oftast orsakad av pneumokocker), förhindrar man en inflammatorisk skada och produktion av biofilm i mellanörat, vilket annars utgör en förutsättning för efterföljande infektioner med de tidigare nämnda icke- pneumokock bakterierna”. Det här avsnittet påstår tydligt att PCV13 har en inverkan på OM orsakad av andra icke-pneumokockbakterier och ger till och med hypotes för hur den möjliga mekanismen för ett sådant skydd skulle uppkomma, vilket tydligt och utan tvekan är "off-label"-information och bryter mot artikel 2.

Och igen, även i denna artikel (Ben Shimol S et al. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1; 63:611-8) skriver författarna tydligt att de pratar bara om en specifik subgrupp av otitis media (OM), för vilken vätskesamling från mellanörat anses vara kliniskt nödvändig: beskriven i referensen som "komplex" OM vilken inte är representativ för den sanna sjukdomsbördan av OM. Citerat Ben Shimol et al, 2016: “The main limitation of our study lies in the inability to estimate true OM rates, as our patients were enrolled only if MEF cultures were obtained. In that regard, it is possible that although indications for referral, tympanocentesis, or MEF culture did not change during the study period in our hospital, the perception of some physicians that OM rates declined following PCV introduction may have led to lower referral rates.”

GSK anser att inte Pfizers respons förändrar den initiala anmälan och refererar tillbaka till dnr IGN014 där vi anser detta vara brott mot:

Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter.                                                 Artikel 2: Informationen är utanför aktuell produktresumé.                                                                               Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke nyanserat och rättvisande sätt.

1. Kommentar till punkten 2 ” Uppgifter avseende Synflorix effekt mot serotyp 19A” ursprungligen: Bilaga 10, Medicinsk ändamålsenlighet för Prevenar 13 innefattar ett helt avsnitt (PCV10 I NATIONELLA BARNVACCINATIONSPROGRAM) explicit tillägnat Synflorix och lyfter endast negativa uppgifter kring skydd mot den korsreaktiva serotypen 19A.

Pfizer skriver i sitt svar att i avsnittet ”jämförande immunogenicitet av PCV13 och PCV10 i den av Pfizer till anbudet bifogade medicinska bilagan lämnar Pfizer balanserade och vederhäftiga uppgifter som har vetenskapligt stöd. Även positiva data avseende PCV10 effektivitet som har godkänts av myndigheter och visats i studier lyfts fram” . I anslutning till detta påstående framhåller Pfizer att de på ett ”korrekt och på ett balanserat sätt redovisat att immunsvar mot serotyp 19F kan vara korsreaktiv med serotyp 19A, såsom visats för PCV10, men det föreligger motstridiga data huruvida dessa korsreaktiva antikroppar även är funktionella och skyddat mot sjukdom orsakad av 19A.”. Än mer kraftigt i sin respons säger Pfizer att ”Korsreaktivt svar är dock inte samma sak som ett direkt skydd. Det torde vara ostridigt att PCV13, men inte PCV10, har ett vetenskapligt visat och av regulatoriska myndigheter fastställt skydd mot denna serotyp”.

GSK är förvånade över att Pfizer förbehåller sig rätten att likt en myndighet bedöma vad som bör betraktas som en vetenskapligt beprövad och av regulatorisk myndighet erkänt skydd mot serotyp 19A och ignorerar/förkastar därmed European Medical Agencys (EMAs) beslut.

Pfizer framhåller att informationen från Pfizer i ”jämförelsen mellan PCV13 och PCV10 är utvalda och presenterade på ett rättvisande sätt, samt är sakliga och vederhäftiga”. GSK anser att det är tillverkarens ansvar att tillhandahålla balanserad information om sin produkt. Det enda undantaget är när det finns data från direkt jämförande studier tillgängliga. GSK håller inte med om att Pfizer lyckats tillhandahålla en rättvis och balanserad information.

Pfizer framhåller att: ”Därmed är det helt riktigt som Pfizer skriver, att det 10-valenta vaccinet godkändes på immunogenicitetsdata mot serotyp 19”. GSK tillrättavisar detta påstående: 10-valent vaccin har aldrig godkänts för skydd mot serotyp 19A baserat på immunogenicitetsdata mot serotyp 19A. Indikationen av skydd mot 19A beviljades för Synflorix av EMA baserad på bevisad effektivitet från 3 oberoende studier utförda i Finland, Brasilien samt Quebec i Kanada.

Pfizer framhåller att ”Anledningen till att Pfizer inte nämnt de studier som GSK lyfter fram är att dessa inte är relevanta för svenska förhållanden” De fortsätter med att ”Den finska studien avseende PCV10 redovisar en absolute rate reduction mot 19A på -0.1 % (-3,1) 95 % KI”. I citerad referens av Jokinen et al. (Jokinen J et al. PLoS ONE 2015; 10 (3): e0120290) var absolute rate reduction (95 % KI) för 19A i vaccinerad kohort 3.4 (1,6). Vad som dock är av större betydelse for beslutsfattare och experter är relativ risk reduktion (95 % KI) som i vaccinerad kohort var 62 (20,85). Det är helt oklart varifrån Pfizer tagit dessa vilseledande siffror i sitt svar då de inte tillhandahåller någon referens för sitt påstående. Det belyser just det faktum att Pfizer inte är tillräckligt bekanta med Synflorixpublicerad data men försöker trots det ändå diskutera/presentera den i sitt PCV13 anbud.

Vidare skriver Pfizer att ”I Finland visades alltså en rate reduction om 0,1 % vid ett doseringsshema om 3+1”. I citerat Jokinen J et al. (Jokinen J. et al. PLoS ONE 2015; 10 (3): e0120290) står att läsa att studiekohorten av vaccinberättigade barn var alla barn födda 1 juni 2010 eller senare. I Finland var alla barn födda den 1 juni 2010 eller senare berättigade till PCV-vaccination med ett 2 + 1 schema (vaccinationer vid 3, 5 och 12 månader). Ingen catch up-vaccination erbjöds.

Pfizer kommenterar: ”Även i den brasilianska studien användes ett 3+1 schema. Det är dock inte aktuellt för svenska förhållanden eftersom vaccinet här ges i ett 2+1 schema (dvs en dos mindre)”. Det är korrekt att i den brasilianska studien användes 3+1 schema eftersom 3+1 är godkänt och används i barnvaccinationsprogrammet i Brasilien. Dock användes 2+1 schema både i den finska och i den kanadensiska (Quebec) studien. Vidare presenteras i Quebec studien relativ risk reduktion (95 % KI) för både Synflorix och PCV13 och dessa skiljer sig inte åt: 71 % (24-89%) för Synflorix och 74% (11-92%) för PCV 13.

Baserat på ovanstående uppgifter delar GSK inte Pfizers åsikt om att ”det Pfizer har anfört i anbudet är rättvisande och vederhäftiga och kan inte anses ha varit ägnade att vilseleda”. Utan vi anser i enlighet med ursprunglig anmälan, dnr IGN014, att detta är ett brott mot:

Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter.                                                 Artikel 4: Informationen är ej vederhäftig eftersom den är vilseledande genom utelämnande.                                                                                                                                                            Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke icke nyanserat och rättvisande sätt.                 Artikel 12: Genom att ange data för konkurrerande produkt Synflorix i det underlag som avser den egna produkten PVC13 blir detta att betrakta som jämförande för betraktaren. Denna jämförelse är ej rättvisande saklig och ej heller vederhäftig.

1. Kommentar till punkten 3 ”Prevenar 13 skydd mot serotyp 3” ursprungligen ”Bevisen för PCV13 effektivitet och impact i att förbygga sjukdom orsakad av serotyp 3 har hittills inte varit konsekventa. I bilaga 10, medicinsk ändamålsenlighet, redovisar Pfizer resultat som är bättre än de som ingår i aktuell produktresumé och endast positiv data.

GSK har aldrig påstått att skydd mot serotyp 3 inte är av betydande vikt och vi är delar uppfattningen om att PCV13 har data som visar ett visst skydd mot denna ST. Det GSK har motsatt sig är det faktum att Pfizer i sitt anbudsförfarande tillhandahåller bättre data jämfört vad som ingår i produktresumén vilket ger vilseledande uppfattning om att dessa data är accepterade och godkända av regulatoriska myndigheter, för att inte tala om "oavsiktliga misstag" och icke uppvisade konfidensintervaller.

GSK kan inte acceptera Pfizers argument att dela data som är bättre än i SPC med att ”data från populationsstudier är av allra högsta intresse för upphandlande myndighet, som är en part med särskild insikt och kompetens vad gäller upphandling av vacciner”.

GSKs kommentar kring att Pfizer har missat att redovisa konfidensintervallet, som visar att resultatet i den tyska studien (van der Linden M et al. PLoS One 2016;11:e0161257), upptagen i anbudsförfarandet, inte är statistiskt signifikant, förklarar Pfizer med att ”Effektiviteten mot infektion med serotyperna 3 och 19A var 80% [det ska stå 74% men denna siffra är statistiskt signifikant (10,92), Pfizers anmärkning] och 90% [det ska stå 77% men denna siffra är statistiskt signifikant (42-90), Pfizers anmärkning]. GSK finner det mycket märkligt att även om Pfizer i sitt svar påtalar sitt uppenbara misstag så erkänner de ej att de brutit mot något regelverk. Nedan finner ni exakt utdrag ur den citerade van der Linden-publikationen (van der Linden M et al. PLoS One 2016; 11: e0161257). Den enda data som är statistiskt signifikant för PCV13 effektivitet mot IPD orsakad av ST3 är data efter minst en dos. Effektivitet efter primärvaccination- och post boostervaccination visar ingen statistisk signifikans för crude vaccine effectiveness och är till och med ännu sämre för adjusted vaccine effectiveness. Det är också värt att nämna här att Pfizer utmanade GSK-data för 19A, eftersom de från Brasilien representerade 3 + 1 schema som enligt Pfizer inte är tillämpbart för Sverige. PCV 13-data från Tyskland representerar också 3 + 1 schema så för att använda samma Pfizers argument borde inte heller dessa vara " tillämpliga enligt svenska förhållanden".

Trots att Pfizer erkänner misstaget att i detta ”isolerade sammanhang” angivit fel procentsiffra för serotyp 3 och 19A framhåller de ”att dessa siffror är sämre än de som återfinns i PCV13s produktresumé och misstaget i detta avseende innebär därmed inte ett brott mot artiklarna 1 eller 11, LER”.

I PCV 13 produktresumé är den högsta relativa riskreduktionen upptagen mot IPS orsakad av serotyp 3 68 (89; 6). I den ursprungliga anbudsansökan använde Pfizer 80 % reduktion utan att förklara vart de 80 % kommer ifrån. Trots sitt svaromål på denna GSK-anmälan och erkännandet av misstaget talar Pfizer fortfarande om 74 % reduktion, utan att nämna att detta är efter minst en dos och att om man ser till data efter primär- och boostervaccination (dvs hos fullt vaccinerade individer) är skyddet mot IPS orsakat av serotyp 3 inte längre statistiskt signifikant. Pfizer framhåller fortsatt att 74 % är sämre/lägre än 68 % som finns omnämnt i produktresumén. Dessutom var van den Linden studien inte den enda referensen i Pfizers anbud som presenterade bättre siffror än de som ingår i SPC utan följande information stod också att finna: ”En amerikansk matchad fall-kontrollstudie… visade också statistiskt signifikant effektivitet mot serotyp 3 med 79,5% (95% KI, 30.3 till 94.8), även denna upptagen i GSKs initiala anmälan.

GSK anser inte att Pfizers respons förändrar den initiala anmälan och refererar tillbaka till dnr IGN014 där vi anser detta vara brott mot:

Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter eftersom endast positiva data redovisas.                                                                                                                                                                                                        Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke icke nyanserat och rättvisande sätt.                

 

1. Kommentar till punkten 4” Information om ST 3, 6A och 19A (särskilt 19A)”, ursprungligen Kraftig och obalanserad betoning av 3 extra serotyper inkluderade i PCV13 med specifik betoning på 19A.

Pfizer kommenterar att ”de uppgifter som lämnats avseende ST3, 6A och 19A är rättvisande och balanserade och redovisas på ett nyanserat sätt”. Pfizer stödjer sin kommentar i att ”Pfizer har för det första aldrig hävdat att prevalensen av ST 19A enbart skulle gälla barn. För det andra hänvisar GSK till en rapport avseende vilka ST som cirkulerade i befolkningen innan man införde konjugerade pneumokockvaccin i det nationella barnvaccinationsprogrammet. Detta kan inte anses vara relevant i sammanhanget eftersom detta belyser situationen före introduktion av vaccin i det nationella programmet”. Om detta Pfizer-argument ska beaktas borde vi istället börja diskutera de nya framträdande icke-vaccin serotyperna eftersom de nu blir allt mer vanliga i de länder som implementerat de högre valenta pneumokockvaccinerna i sina vaccinationsprogram. Detta ”replacemement”- fenomen ses för båda vaccinerna och att i en sådan kontext enbart diskutera serotyp 19A (bland > 90 kända serotyper) är att betrakta som ”cherry-picking”.

Pfizer påtalar i sitt svar att de angivit att ”19A utgör den mest frekvent isolerade ST i de flesta övervakningsstudier. Pfizer anser att de fåtal (3!) studier som GSK åberopat inte motsäger det som Pfizer har framfört”. För att vara exakt så skriver Pfizer i sitt anbudsförfarande ”I de flesta, om inte alla, övervakningsstudier så utgör 19A den mest frekvent isolerade serotypen och har i många studier rapporterats utgöra huvudorsaken till pneumokockmeningit samt multi- resistens mot flera olika antibiotika.”  Och för att stödja ett sådant brett påstående har Pfizer också angett 3(!) referenser.

Det är tydligt att Pfizer differentierar PCV13 mot Synflorix baserat på de 3 ytterligare serotyper inkluderade i PCV13 jämfört med Synflorix. Det är känt att data mot serotyp 3 inte är konsekventa. Serotyp 6A anses inte vara ett problem, eftersom redan PCV7 har visat tillräcklig korsskyddande effekt mot denna serotyp. Så det är uppenbart varför Pfizer är så ivriga att lägga största tonvikt på serotyp 19A. Å andra sidan ville GSK bara adressera det faktum att, även om 19A fortfarande cirkulerar och orsakar invasiv pneumokocksjukdom, är det inte tillämpligt att hävda att det är den enda serotypen som kräver uppmärksamhet.

Baserat på ovan anser GSK inte att Pfizers respons förändrar den initiala anmälan och refererar tillbaka till dnr IGN014 att detta är ett brott mot:

Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserade sakuppgifter.                                                                                                                                                                                                        Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke icke nyanserat och rättvisande sätt.                

Svaromål på kommentarer
Pfizer får härmed avge yttrande i rubricerat anmälningsärende som svar till GSK:s yttrande den 9 juni. De definitioner som Pfizer antagit i sitt inledande yttrande gör sig gällande även i denna skrift.

Pfizer vidhåller vad som tidigare har anförts i ärendet med de tillägg som framgår nedan.

GSK påstår att frågor som ställs av upphandlande myndighet i ett anbudsförfarande inte kan besvaras av ett läkemedelsföretag om detta inte kan ske utan avsteg från LER. Det är inte fråga om något avsteg från LER.  Av gällande praxis från IGN och NBL, se t ex NBL 977/13 som GSK refererar till, framgår att en direkt fråga från upphandlande myndighet kan besvaras på ett preciserat och sakligt sätt även om svaret under sådana omständigheter skulle anses falla utanför ramen för produktresumén, dvs sådana svar anses falla inom vad som är tillåtet enligt LER. Av betydelse är då dels vad som efterfrågats i den upphandling som är för handen, dels hur det av läkemedelsföretaget lämnade svaret är utformat och vad det har för vetenskaplig förankring.

Pfizer avser inte att närmare beröra eller upprepa vad som hittills uttalats i praxis från IGN och NBL avseende informationsreglernas i första kapitlet LER tillämpning i upphandlingssituationer, eftersom IGN är väl förtrogen med denna praxis, men vill kortfattat förtydliga följande. Pfizer har inte hävdat att kapitel I i LER inte skulle vara tillämpliga utan endast påpekat att informationsreglerna inte utformats med upphandlingsförfaranden för ögonen samt belyst vad NBL tydligt uttalat om att de särskilda förhållanden som gör sig gällande vid offentliga upphandlingar måste beaktas vid bedömningen av aktuell lämnad informations förenlighet med regelverket.

Pfizer bemöter nedan, punkt för punkt, GSK:s yttrande såsom detta har uppfattats.

1. Påstående om läkemedelsinformation utanför aktuell produktresumé

GSK påstår, som det får förstås, att av Pfizer lämnad information skulle utgöra otillåten marknadsföring p.g.a. att informationen inte är sakligt förankrad i produktresumén. Informationen i den medicinska bilagan utgör inte otillåten marknadsföring och Pfizer vidhåller i alla avseenden vad som redan anförts avseende informationens sakliga förankring i PCV13s produktresumé och informationen är redan på den grunden förenlig med LER.

Pfizer vidhåller också att det i vart fall finns skäl, och är förenligt med LER, att göra avsteg från huvudregeln och förtydligar nedan frågan om vad den upphandlande myndigheten efterfrågat.

SLL har i kravspecifikationen till anbudsinbjudan begärt (såsom ”skall-krav”) fullständig medicinsk dokumentation bl.a. innefattande antikroppssvar, dess duration samt biverkningar efter vaccinering. Därtill har uttryckligen efterfrågats dokumentation som visar stöd för optimalt skydd (direkt skydd och flockskydd) avseende serotypen 19A. SLL:s frågor i anbudsinbjudan i kombination med poängfördelningen presenterad i viktningsmallen gav ett distinkt underlag för vilken medicinsk dokumentation som efterfrågats. I sitt sammanhang har förfrågningsunderlaget därmed varken varit brett i sitt anslag eller otydligt och Pfizer har ägt rätt att besvara frågan på det sätt som skett. SLL:s syfte med frågan avseende optimalt skydd mot serotypen 19A har varit tydlig. Mot denna bakgrund har det inte varit påkallat att begära precisering av ställda frågor. Det underlag som Pfizer tillhandahållit SLL har varit tydligt avgränsat till vad som specifikt efterfrågats och omfattats inom ramen för Upphandlingen. Det finns i sådana lägen utrymme för att åberopa rön och erfarenheter från vetenskapliga studier som är av godtagbar kvalitet. Det tål att upprepas att det är av största vikt för upphandlande myndighet att ta del av aktuella populationsdata vid utvärdering av optimalt skydd mot en specifik serotyp.

GSK påstår i sitt yttrande att Pfizer anger missvisande resultat från Ben-Shimols publikation. Det är inte korrekt. Redan i publikationens abstrakt kan man läsa följande: ”In total, 77% and 60% reductions of all-pneumococcal and all-cause OM incidences, respectively, were observed”, vilket Pfizer har återgivit.

Pfizer har inte underlåtit att nämna att det i den medicinska dokumentationen redovisas data som kommer från så kallade övervakningsstudier. Tvärtom är det uppenbart att så är fallet eftersom det aktuella stycket bär titeln ”PCV13: REAL WORLD EVIDENCE, DIREKT SKYDD OCH FLOCKSKYDD”.

Under samma stycke i den medicinska bilagan redovisas data från studien på barn med OM och vätska från mellanörat. Pfizer påstår inte att PCV13 skyddar mot alla OM oavsett orsak men redovisar data från ”real world”. Artikelförfattarnas (Ben-Shimol, S, et al.) slutsats är följande: ”Both pneumococcal and non-pneumococcal OM episodes, enriched with complex cases, declined substantially in children <3 years following sequential PCV7/PCV13 introduction. The reduction in non-pneumococcal episodes may be attributed to early OM episodes prevention, resulting in a lower rate of complex, often non-pneumococcal OM.” De uppgifter som Pfizer gett in i anbudet är således korrekta. De delar av artikeln som GSK väljer att citera är helt enkelt författarnas ”study limitations”, vilket är praxis att identifiera och ange i diskussionsavsnittet i en vetenskaplig artikel.

1. Uppgifter avseende Synflorix effekt mot serotypen 19 A

GSK påstår fortsatt att Pfizers jämförelse med PCV10 strider mot LER.

Som ovan framhållits efterfrågades i upphandlingen ett optimalt skydd mot svår infektion, vilket inkluderar skydd (både direkt skydd och flockskydd) mot serotyp 19A. I PCV10´s produktresumé anges att det saknas data för att styrka att PCV10 skyddar mot andra serotyper av pneumokocker än de som ingår i vaccinet med undantag av den korsreaktiva serotypen 19A. Pfizer har aldrig påstått att detta skulle vara fel eller utan betydelse, utan redovisat information som visar varför korsreaktivitet (till skillnad från direkt skydd och flockskydd) inte ger optimalt skydd. Med tanke på att ”optimalt skydd” mot serotyp 19A uttryckligen efterfrågats av den upphandlande myndigheten framstår det som självklart att Pfizer utformat sitt anbud med all väsentlig efterfrågad information som visar på varför PCV13 är det bästa möjliga på marknaden bl.a. vad gäller optimalt skydd mot 19A. För att göra detta är det också nödvändigt att förklara den medicinska utvecklingen som skett på marknaden. Precis som GSK har Pfizer redogjort för den utveckling som skett sedan PCV7. Att Pfizer särskilt betonat skillnader mellan PCV10 och PCV13 är självklart eftersom det endast är mellan dessa två vaccin som det i den aktuella Upphandlingen var aktuellt att tala om serotyp 19A.

GSK påstår att Pfizer har lämnat uppgifter som strider mot vad som godkänts av EMA. Detta stämmer inte. Pfizer har endast refererat till vad regulatorisk myndighet har fastställt för PCV10 i dess produktresumé.

GSK hävdar fortsatt att PCV10 erbjuder skydd mot serotyp 19A och menar att Pfizer skulle ha lämnat felaktiga påståenden i detta avseende. De effektivitetsstudier som GSK lyft fram är utförda efter lansering vilket tydligt framgår i vaccinets produktresumé. Pfizer skriver i sin medicinska bilaga att ”När det gäller det 10-valenta pneumokockvaccinet (PCV10) kunde en helt nyligen genomförd studie i Sao Paulo, Brasilien, där vaccinet introducerades 2010, inte konstatera något skydd mot bärarskap av de vaccinrelaterade serotyperna 6A och 19A. Detta står i kontrast till immunogenicitetsdata inför godkännandet av PCV10 som antydde att vaccinet kunde ge visst korsskydd mot vaccinrelaterade serotyper”. I PCV10´s produktresumé står följande att läsa under avsnitt 4.2 Kompletterande immunogenicitetsdata: ”Det har också visats att Synflorix inducerar ett immunsvar mot den korsreaktiva serotypen 19A då 48,8 % (95 % KI: 42,9; 54,7) av de vaccinerade uppnådde en OPA-titer ≥8 en månad efter en boosterdos”. Därmed är det helt riktigt, sakligt och balanserat som Pfizer skriver, att det 10-valenta vaccinet godkändes på immunogenicitetsdata mot serotypen 19A.

GSK lyfter fram data ur ett antal post-lanseringsstudier. EMA skriver i slutorden till resultaten från dessa studier att ”Inget direkt orsaks- och effektsamband kan dras från observationsstudier av denna typ”.

1. Prevenar 13 skydd mot serotypen 3

Vad avser den data Pfizer presenterat gällande serotyp 3 i sin medicinska bilaga, ingår denna i de real-world data som presenteras fr a på serotyp 19A vilket tydligt efterfrågats av SLL. GSK fortsätter hävda att Pfizer skulle redovisat resultat som är bättre än de som ingår i produktresumén för PCV13. Därutöver påstår GSK att Pfizer skulle ”missat” att redovisa konfidensintervallet som visar att aktuella data inte är statistisk signifikant. Detta då effektsiffran för serotyp 3 är observerad efter minst en dos.

Pfizer vill här framhålla och förtydliga vad som tidigare sagts.

Det framgår tydligt av Pfizers medicinska bilaga att effektsiffran för serotyp 3 är observerad efter minst en dos. De resultat som presenterats för serotyp 3 har inte varit bättre än de som ingår i PCV13s produktresumé. Den procentsiffra GSK anger (68%) gäller barn <5år, medan de procentsiffror Pfizer redovisar gäller barn <2år, dvs inte samma population. Det framgår tydligt i Pfizers medicinska bilaga, och i PCV13 produktresume´.

Vad gäller den amerikanska matchade fall-kontrollstudien redovisas resultat för både 19A (efterfrågad information av SLL) och serotyp 3, och ovan resonemang angående betydelsen av ”real world data” för upphandlande myndighet gäller även dessa resultat.

Mot bakgrund av vad som framförs ovan står det också klart att påståendet att Pfizer i denna del endast skulle ha redovisat positiva data inte stämmer. Pfizer har tvärt om redovisat sämre siffror än vad som framgår av aktuell produktresumé eftersom 74% i en barnkohort yngre än 2år är sämre än 68% i en barnkohort <5år. En barnkohort bestående av barn yngre än 2år är till sin storlek mindre än en barnkohort med barn yngre än 5år men av större betydelse är att uppföljningstiden är 3år längre. Detta betyder att procentsiffran om 68% för barn <5år är bättre än procentsiffran om 74% för en barnkohort <2år.

1. Information om serotyperna 3, 6A och 19A (särskilt 19A)

GSK påstår fortsatt att Pfizer överdrivit betydelsen av de tre serotyperna 3, 6A samt 19A (särskilt den senare). I tillägg till vad som tidigare framförts vill Pfizer tillägga följande.

Vad gäller förekomsten, dvs betydelsen av dessa tre serotyper står följande att läsa i respektive vaccins produktresumé;

PCV13 produktresumé

”I denna åldersgrupp svarar serotyperna 1, 3, 5, 6A, 7F och 19A för 15,6 % till 59,7 % av invasiv sjukdom, beroende på land, tidsperioden som studerats och användningen av Prevenar.”

PCV10 produktresumé

”I denna åldersgrupp svarar serotyperna 1, 5 och 7F för 3,3 % till 24,1 % av IPS, beroende på vilket land och tidsperiod som studerats.” Detta innebär att serotyperna 3, 6A och 19A epidemiologiskt sett inte är ovanliga, och att skydd mot de tre extra serotyper som PCV13 erbjuder är av stor vikt vid bedömningen av vilket vaccin som bör väljas i ett vaccinationsprogram vilket även återspeglas i SLLs anbudsinbjudan.

Trots detta anser GSK, som det får förstås, att Pfizer ägnar sig åt ”cherry picking” när serotyp 19A framhålls särskilt i Pfizers anbud (allt i enlighet med vad upphandlande myndighet har efterfrågat och givit störst vikt i Upphandlingen).

Det får anses fullt naturligt och rimligt att Pfizer redovisar de sakliga skillnader som föreligger mellan PCV13 och PCV10 baserat på de tre ytterligare serotyperna eftersom PCV13 har direkt effekt mot dessa tre mycket viktiga serotyper emedan PCV10 saknar detta. Huruvida det är lämpligt att framhålla vikten av att specifikt serotyp 19A kräver uppmärksamhet eller inte måste vara en fråga för upphandlande myndighet.

IGNs bedömning och beslut
IGN har på anförda grunder beviljat avsteg från krav på upphörandeuppmaning enligt §21 i stadgarna.

Inledningsvis vill IGN understryka att information som lämnas inom ramen för ett anbud i anslutning till en upphandling varit föremål för flera NBL beslut (NBL 667/03, 862/09, 906/10, 928/11 och 977/13). Det finns således en välutvecklad praxis kring informationen som läkemedelsföretag tillhandahåller inom ramen för ett anbud/upphandling, och att denna skall vara i enlighet med LER.

Anmärkning 1: Påståenden utanför aktuell produktresume för att belysa PCV 13 effekt/effektivitet mot akut otitis media (Artikel 1, 2, 11).

Angående artikel 2:

GSK anser att Pfizer gått utanför SPC för PVC13 när man i sitt anbud under rubriken “PVC13: Real World Evidence, direktskydd och flockskydd“ angivit att:

• ”Med den största provsamlingen samt databas avseende vätska från mellanörat från barn med OM (fler än 7,400 prover insamlade under en cirka 10 års period) kunde samma författare som ovan övertygande visa att PCV7 och PCV13 minskade OM beroende på icke-pneumokock bakterier (icke-typningsbar H. influenzae, M. catarrhalis, och S. pyogenes, och kultur-negativa OM) med 51-81%. Detta är uppenbarligen en indirekt effekt och hypotesen är att genom att förhindra en första episod av OM (oftast orsakad av pneumokocker), förhindrar man en inflammatorisk skada och produktion av biofilm i mellanörat, vilket annars utgör en förutsättning för efterföljande infektioner med de tidigare nämnda icke- pneumokock bakterierna” (IGNs markering).
• ”I en prospektiv, populationsbaserad övervakningsstudie i Israel observerades en betydande reduktion av fall av OM orsakade av vaccin-serotyp. OM orsakade av pneumocock-serotyper i PCV7 samt 6A, och de ytterligare 5 vaccin-serotyperna i PCV13, minskade med 96% respektive 85% i en två-stegs process. Totalt sågs en minskad incidens med 77% respektive 60% av alla fall av OM orsakade av pneumococker samt alla fall av OM oavsett orsak (IGNs markering).

 

Pfizer menar dock att SLL har i kravspecifikationen till anbudsinbjudan begärt (såsom ”skall-krav”) fullständig medicinsk dokumentation bl.a. innefattande antikroppssvar, dess duration samt biverkningar efter vaccinering. Därtill har uttryckligen efterfrågats dokumentation som visar stöd för optimalt skydd (direkt skydd och flockskydd) avseende serotypen 19A. SLL:s frågor i anbudsinbjudan i kombination med poängfördelningen presenterad i viktningsmallen gav ett distinkt underlag för vilken medicinsk dokumentation som efterfrågats. I sitt sammanhang har förfrågningsunderlaget därmed varken varit brett i sitt anslag eller otydligt och Pfizer har ägt rätt att besvara frågan på det sätt som skett. SLL:s syfte med frågan avseende optimalt skydd mot serotypen 19A har varit tydlig. Mot denna bakgrund har det inte varit påkallat att begära precisering av ställda frågor. Det underlag som Pfizer tillhandahållit SLL har varit tydligt avgränsat till vad som specifikt efterfrågats och omfattats inom ramen för Upphandlingen. Det finns i sådana lägen utrymme för att åberopa rön och erfarenheter från vetenskapliga studier som är av godtagbar kvalitet. Det tål att upprepas att det är av största vikt för upphandlande myndighet att ta del av aktuella populationsdata vid utvärdering av optimalt skydd mot en specifik serotyp.

Enligt den grundläggande bestämmelsen i artikel 2 i LER utgör den fastställda produktresumén för ett läkemedel den sakliga utgångspunkten för all information om läkemedlet. Huvudregeln är alltså att all information ska utgå ifrån produktresumén och att informationen inte får gå utanför ramen för denna.

Vidare har NBL konstaterat att (977/13) det kan vara möjligt att lämna information som går utanför SPC på direkt förfrågan, dock under förutsättning att frågan är klart avgränsad och att svaret bara avser den specifika frågan. Ett läkemedelsföretag som ska besvara en direkt fråga i en situation som den förevarande måste, innan svaret lämnas, klargöra syftet med frågan för att kunna avgöra vilken information som faktiskt efterfrågas, om frågan är sådan att svaret kommer att innehålla information som går utanför ramen för produktresumén. Detta medför att en fråga som är bred i sitt anslag måste avgränsas och preciseras innan ett svar kan lämnas.

Således har IGN inledningsvis att ta ställning till huruvida förfrågningsunderlaget uppfyllde ovanstående kriterier från NBL för att lämna information som går utanför SPC.

Av förfrågningsunderlaget framgår att den upphandlande myndigheten som s.k. ”skall krav” begärde SPC (4.1 i kravspecifikation) samt Medicinsk dokumentation (4.2 i kravspecifikation) bl.a. innefattande antikroppssvar, dess duration samt biverkningar efter vaccinering. Av avsnitt 5.2 i anbudsinbjudan understryker upphandlande myndighet att det är viktigt att anbudet innehåller efterfrågad information och fullständig information. Vidare framgår i viktningsmall att ”Klinisk effekt: Skydd mot infektion. 40 poäng: Mycket god effekt, optimalt skydd mot svår infektion, vilket inkluderar skydd (både direkt skydd och flockskydd) mot serotyp 19A”.

IGNs samlade bedömning är att det får anses tydligt att upphandlande myndighet efterfrågade fullständig information, men också att detta endast varit tillräcklig tydligt och specificerat med avseende på optimalt skydd mot svår infektion avseende serotyp 19A.

Det får anses ostridigt att Pfizer har gått utanför SPC när man i sin dokumentation hänvisar till att ”kunde samma författare som ovan övertygande visa att PCV7 och PCV13 minskade OM beroende på icke-pneumokock bakterier (icke-typningsbar H. influenzae, M. catarrhalis, och S. pyogenes, och kultur-negativa OM) med 51-81%” och att detta uppenbarligen en indirekt effekt, samt hypotesen för densamma. PCV13 effektivitet mot icke-pneumokockorsakad otitis media är ej en del av SPC.

Detsamma gäller för påståendet ”Totalt sågs en minskad incidens med 77% respektive 60% av alla fall av OM orsakade av pneumococker samt alla fall av OM oavsett orsak”, då PVC13 effektivitet mot övergripande otitis media oavsett orsak inte är en del av SPC.

Därmed är frågan huruvida den information utanför Prenevars SPC som lämnats av Pfizer, var ett direkt svar på och avser data utanför SPC specifikt rörande serotyp 19A. IGN anser att så inte är fallet, och detta är därmed ett brott mot artikel 2.

Angående artikel 1 och 11
IGN anser inte att Pfizers dokumentation och referat till studie Ben-Shimol et al Clin Infect Dis 2014;59:1724-32 strider mot artikel 1 eller artikel 11, då dokumentationen stämmer överens med vad som anges under resultat i studiens abstract.

IGN anser heller inte att Pfizers dokumentation och referat till studie Ben-Shimol et al Clin Infect Dis 2016;63:611-8, strider mot artikel 1 eller artikel 11.

Anmärkning 2: Bilaga 10, Medicinsk ändamålsenlighet för Prevenar 13 innefattar ett helt avsnitt (PCV10 I NATIONELLA BARNVACCINATIONSPROGRAM) explicit tillägnat Synflorix och lyfter endast negativa uppgifter kring skydd mot den korsreaktiva serotypen 19A. (Artikel 1, 4, 11, 12)

Det får anses ostridigt att det i SPC för Synflorix framgår att vaccinet skyddar mot den korsreaktiva serotypen 19A, och att det i SPC hänvisas till studier från Finland och Brasilien som bekräftar detta.

Bakgrunden till denna skrivelse i SPC är inget som IGN tar ställning till, utan IGN kan endast konstatera att det finns stöd i Synflorix SPC att vaccinet skyddar mot den korsreaktiva serotypen 19A.

Frågan är huruvida Pfizer i sitt anbud endast lyft negativa uppgifter kring Synflorix skydd mot serotyp 19A, och i dokumentet ger uppfattningen att Synflorix inte kan erbjuda något skydd mot sjukdom orsakad av serotyp 19A, utan det enda vaccin som kan erbjuda detta är PCV13.

GSK lyfter som exempel nedanstående utdrag ur Pfizers anbud som man anser påvisar detta och som man anser strider mot artikel 1, 4, 11 och 12 i LER:

”Detta fynd antyder ett suboptimalt minne för cellulär expansion bland korsreaktiva vaccin-serotyper. Det är viktigt att observera att baslinjefrekvenserna för PC och Bmem specifika för serotyperna 6A och 19A i PVC10-vaccinerade barn också kan ha inducerats genom naturlig cirkulation. Som framgår av epidemiologiska data korrelerar dessa resultat väl med den observerade bristen på effekte av PCV10 mot serotyp 19A.”

”PCV13 är unikt bland konjugerade pneumokockvacciner då det innehåller 13 serotyper och är det enda konjugerad pneumokockvaccin som erbjuder direkt skydd mot de viktiga serotyperna 3, 6A och 19A.”

”Sammantaget stödjer ovan axplock av studier och rapporter att ett byte av PCV13 till PCV10 kan innebära att direkt skydd samt flockskydd mot 3 serotyper (3, 6A och 19A) inte längre erbjuds i vaccinationsprogrammet.”

IGN vill inledningsvis understryka att det är rimligt att Pfizer i sitt anbud fokuserar på serotyp 19A då det uttryckligen efterfrågades i upphandlingsmaterialet och viktningsmallen.

Den information som Pfizer lämnat i sitt anbud beträffande PCV10 återfinns framförallt under rubrikerna ”Jämförande Immunogenicitet av PCV13 och PCV10” och ”PCV10 i nationella barnvaccinationsprogram”.

Under rubriken ”Jämförande Immunogenicitet av PCV13 och PCV10” i Pfizers anbud framgår inledningsvis att ”Immunsvar mot serotyp 19F kan vara korsreaktiva med serotyp 19A. Emellertid föreligger motstridiga data huruvida korsreaktiva antikroppar även är funktionella och därmed skyddar mot sjukdom orsakad av 19A”. Därefter anges 3 studier och referenser där PCV13 uppvisar hög immunrespons avseende vaccinserotyperna 19A och 6A. Men man hänvisar som jämförelse också till 2 studier beträffande PCV10 och immunrespons som är betydlig lägre. Vidare hänvisas till en nyligen publicerad Holländsk studie, och framför baserad på denna att ”I fallet med serotyp 19A är det även troligt att det är resultat av en ofullständig korsreaktion från serotyp 19F antigenet i PCV10” och avslutningsvis ”Som framgår av epidemiologiska data korrelerar dessa resultat väl med den observerade bristen på effekten av PCV10 mot serotyp 19A”

Under rubriken ”PVC i nationella barnvaccinationsprogram” i Pfizers anbud framgår att inledningsvis att ”När det gäller det 10-valenta pneumokockvaccinet (PCV10) kunde en helt nyligen genomförd studie i Sau Paolo, Brasilien, där vacciner introducerades 2010, inte konstatera något skydd mot bärarskap av de vaccinrelaterade serotyperna 6A och 19A (Brandileone MC et al. Vaccine 2016;34:5604-11). Detta står i kontrast till immunogenicitets-data inför godkännande av PCV10 som antydde att vaccinet kunde ge visst skydd mot vaccinrelaterade serotyper”. Därefter räknas upp 6 referenser till som får anses vara negativa med avseende på Synflorix effekt mot serotyp 19A. Detta avslutas ”sammantaget stödjer ovan axplock av studier och rapporter att ett byte av PCV13 till PCV10 kan innebära att direkt skydd samt flockskydd mot 3 serotyper (3, 6A och 19A) inte längre erbjuds i vaccinationsprogrammet.

Vid en samlad bedömning av ovanstående innehåll i Pfizer anbud delar IGNs GSKs uppfattning att denna information endast lyfter negativa uppgifter kring Synflorix skydd mot den korsreaktiva serotypen 19A, och därmed ifrågasätter informationen i den av myndigheten godkända SPC.

IGN anser således att detta är ett brott mot:

Artikel 1: Informationen innehåller ej rättvisande och balanserande sakuppgifter.

Artikel 11: Dokumentationen åberopas på ett icke nyanserat och icke rättvisande sätt.

Artikel 12: Icke rättvisande jämförelse

IGN anser dock vid en samlad bedömning inte att ett brott mot artikel 4 föreligger, då det är fråga om en jämförelse.

Anmärkning 3: Bevisen för PCV13 effektivitet och impact i att förbygga sjukdom orsakad av serotyp 3 har hittills inte varit konsekventa. I bilaga 10, medicinsk ändamålsenlighet, redovisar Pfizer resultat som är bättre än de som ingår i aktuell produktresumé och endast positiv data. (Artikel 1 och 11)

Beträffande påståendet ”I en nyligen publicerad tysk studie (3+1 schema) redovisades effektiviteten av PCV13 i att förhindra IPS hos barn under 2 år. Vaccineffektiviteten var 86 % för minst en dos och 91 % efter en boosterdos. Effektiviteten mot infektion med serotyperna 3 och 19A var 80 % respektive 90 % (van der Linden M et al. PLoS One 2016;11:e0161257) ” bekräftar Pfizer att man missat ange konfidensintervall, samt att man även uppgett fel effektdata och att korrekta siffror för effektiviteten mot infektion med serotyperna 3 och 19A skall vara 74% resp 77%, och att dessa värden är statistiskt signifikanta. Pfizer menar dock att eftersom dessa siffror är sämre än de som återfinns i PCV13s SPC, är detta misstag inte ett brott mot artiklarna 1 och 11 i LER.

IGN delar inte den bedömning, oaktat om effektdata som uppges och citeras från en studie skall anses vara sämre eller bättre än de data som uppges i SPC, skall dessa anges på ett korrekt sätt.

Detta är därmed ett brott mot artikel 11.4. IGN anser däremot vid en samlad bedömning att ett brott mot artikel 1 ej föreligger.

Beträffande påståendet ”En amerikansk matchad fall-kontrollstudie… visade också statistiskt signifikant effektivitet mot serotyp 3 med 79,5% (95% KI, 30.3 till 94.8, Moore MR et al. Lancet Respir Med 2016;4:399–406)” anser GSK att denna studie redovisar ett bättre resultat än vad som anges i SPC för PCV13 då denna anger 68 % för serotyp 3. Detta anser GSK vara ett brott mot artikel 1 och 11 i LER.

IGN menar dock att ett korrekt referat och angivande av referens, i detta fall, inte kan anses utgöra ett brott mot artikel 1 eller 11. GSK har nämligen i sin anmälan ej angivit att det är ett brott mot artikel 2, och den frågan skall därför inte prövas i detta avseende.

Anmärkning 4: Kraftig och obalanserad betoning av 3 extra serotyper inkluderade i PCV13 med specifik betoning på 19A. (Artikel 1 och 11)

Beträffande Pfizers påstående ”I de flesta, om inte alla, övervakningsstudier så utgör 19A den mest frekvent isolerade serotyp” hänvisar Pfizer till tre referenser. GSK redovisar i sin tur till tre referenser som ifrågasätter detta påstående. Pfizer hävdar dock att de fåtal studier som GSK åberopat inte motsäger det som Pfizer framfört. Vidare anser Pfizer att det är fullt rimligt att redovisa de sakliga skillnader som föreligger mellan PCV13 och PCV10 baserat på de tre ytterligare serotyper eftersom PCV13 har direkt effekt mot dessa tre mkt viktiga serotyper emedan PCV10 saknar detta. Serotyp 19A har också specifikt efterfrågats av upphandlande myndighet, givits största vikt, och huruvida detta är lämpligt är en fråga för upphandlande myndighet.

IGN menar dock att oaktat om den upphandlande myndigheten efterfrågat specifika data kring just serotyp 19A, skall naturligtvis de uppgifter som anges vara rättvisande och balanserade, och ej åberopas på ett icke-nyanserat och icke rättvisande sätt. Enligt IGN kan det reservationslösa påståendet ”I de flesta, om inte alla, övervakningsstudier så utgör 19A den mest frekvent isolerade serotyp” (IGNs understrykning) inte uppfattas på annat sätt än att just 19A de facto är den mest frekvent isolerade serotypen. GSK har visat att så inte är fallet, och IGN delar denna uppfattning.

Detta är därmed ett brott mot artikel 1 och artikel 11.                                                   

IGN bedömer med hänvisning till ovan sagda Pfizers anbud vara i strid med artikel 1, 2, 11 och 12  i LER (kap 1, avd 1), och att Pfizer därmed har handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område. Avsteget ska anses vara överträdelse av allvarlig grad, och nämnden beslutar därmed IGN-avgiften till 240 000 kr. Fakturering sker från LIF Service AB.

På flera delar i anmälan har GSK ej vunnit gehör, varför IGN även beslutar om en administrativ avgift på 40.000 kr (fakturering från LIF Service AB, sker senare).

Pfizer AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin läkemedelsinformation beakta vad IGN har anfört och att bekräfta att denna uppmaning kommer att följas genom att returnera den bifogade bekräftelsehandlingen.

Detta yttrande har avgivits av ordföranden Rikard Pellas och ledamöterna Lars Rönnbäck, Göran

Wennersten. I ärendet har också medverkat suppleant Anders Öhlén.

Yttrandet är enhälligt.
På informationsgranskningsnämndens vägna
Rikard PellaS                                                                                                                        

Besvärsanvisning
Enligt §36 i nuvarande stadgar för IGN och NBL, kan beslutet överklagas till NBL (NBLs sekretariat, c/o Advokatfirman DLA Piper Sweden, Box 7315, 103 90 Stockholm) inom tre veckor från beslutets dag.