Bakgrund

Pierre Fabre Pharma Norden AB (Pierre Fabre) marknadsför läkemedlet Tolak, en pyrimidinanalog, och IGN har från Galderma Nordic AB (Galderma) mottagit en anmälan rörande marknadsföringen av detta läkemedel (se nedan). Till anmälan har fogats broschyr (bilaga 1), upphörandeuppmaning (bilaga 2), svar på upphörandeuppmaning (bilaga 3), ytterligare skriftväxling (bilaga 4 och 5) samt ny version av broschyr (bilaga 6).

Tolak är avsett för topikal behandling av icke-hyperkeratotisk, icke-hypertrofisk aktinisk keratos (Olsen-grad I och II) i ansiktet, på öronen och/eller i hårbotten hos vuxna.

I ett anmälningsärende prövar IGN huruvida de i anmälningen påtalade anmärkningarna är befogade, på de grunder som anförts av anmälaren

Excerpt: Aktualiserade artiklar i ärendet: artikel 2, 4 och 11 (kapitel 1, avdelning 1) Läkemedelsbranschens etiska regelverk (LER).

Anmärkning

I anmälan från den 10 juni 2022 skriver Galderma följande:

”Galderma har fört en diskussion med Pierre Fabre angående ett engelskspråkigt material för Tolak enligt bifogade skriftväxling mellan företagen.

Även om Pierre Fabre har uppgett att den broschyr (Bilaga 1) som initialt kritiserades av oss inte använts sedan sent 2021 samt att man utfäster sig att vid nytryckning av informationsmaterial för Tolak upphöra att använda uttrycket ”documented tolerability” menar vi att Pierre Fabre inte tillgodoser vår upphörandeuppmaning (Bilaga 2). Vi har i skriftväxlingen (Bilaga 4) betonat att man med omedelbar verkan måste upphöra att sprida varje information om Tolak som innehåller de av oss kritiserade formuleringarna. Av Pierre Fabres senaste svar (Bilaga 5) framgår dock att man inte avser att upphöra att sprida den ny version av broschyren (Bilaga 6) som använts under innevarande år (oss veterligen så sent som i april, 2022). Detta trots att även den nya broschyren innehåller uttrycket ”documented tolerability” som man som nämnts i sitt svar till oss (Bilaga 3 ) medgett strider mot artikel 2 o 4 i kapitel 1 i LER. Först vid en framtida nytryckning – oklart när – är man beredd att i praktiken beakta vår kritik. Vi anser detta vara oacceptabelt. I den nya broschyren (Bilaga 6) finns vissa ändringar – bland annat rörande ”same range of efficacy” - som Pierre Fabre pekar på och som man tycks anse vara tillräckliga för att tillgodose vår kritik i dessa delar. Vi delar inte den uppfattningen utan menar att vår kritik i dessa delar i allt väsentligt gör sig gällande även mot den nya versionen av broschyren (Bilaga 6).”

På begäran från Galderma bereddes företaget av IGN möjlighet att komplettera anmälan. I kompletteringen som inkom den 16 juni framför Galderma följande:

”Som aviserades i vår anmälan i förra veckan mot marknadsföringsmaterial för Tolak önskar Galderma Nordic AB göra några smärre kompletteringar och förtydliganden av anmälan. Det handlar dels om förhållandet mellan de två versionerna av Tolak-broschyren (Bilaga 1 och 6 till anmälan) dels om en mindre regelmässig komplettering samt viss utveckling av vår medicinska argumentering.

Den version av broschyren för Tolak som Pierre Fabres använt efter årsskiftet 2021/2022 (Bilaga 6 till anmälan) har ändrats i några avseenden jämfört med den version (Bilaga 1 till anmälan) som kritiserades i vår upphörandeuppmaning. Av relevans för ärendet är den nya rubriken på s 2 där man lagt till ”5%” i inledningen och rubriken på s 3 som man bytt till ”Efficacy compared to 5% - FU”. I övrigt kan vi inte se några ändringar som har relevans för den kritik Galderma framförde i upphörandeuppmaningen.

Enligt Galdermas mening innehåller både den nya och den äldre versionen av broschyren en märklig blandning av information rörande ömsom 4% 5-FU – dvs Tolak – och ömsom 5% 5- FU. Redan på grund av att det är Tolak som marknadsförs finns därför en klar risk för att läsaren, särskilt vid en normalt flyktig genomläsning, ges uppfattningen att vad som sägs rörande 5-FU och olika studier gäller Tolak generellt. Det är lätt att missa att vissa studier endast avser 5% 5-FU. De ändrade rubrikerna på s 2 och 3 förändrar enligt Galdermas mening inte det bestående helhetsintryck som broschyren förmedlar; nämligen att Tolak är den mest effektiva och bäst tolererade behandlingen för aktiniska keratoser. Detta gäller även den läsare som faktiskt noterar att vissa av de åberopade studierna avser 5%-FU och inte Tolak, Det ligger nära till hands för läsaren att uppfatta det som att studieresultaten för 5% 5-FU fullt ut också gäller Tolak.

Att åberopa studier som gjorts med annat läkemedel än det marknadsförda behöver i och för sig inte vara fel. Situationen regleras i artikel 9 i kap 1 avd 1 i LER. Enligt denna får dokumentation som framtagits för ett visst läkemedel åberopas till stöd för uppgift om ett annat läkemedel, men bara under förutsättning att dokumentationen uppenbarligen är tillämplig även beträffande detta. I en sådan situation skall åberopandet utformas så att det inte ger den felaktiga uppfattningen att dokumentationen framtagits för det marknadsförda läkemedlet. Om så erfordras för att undvika missförstånd, ska i informationen tydligt anges namnet på det läkemedel som dokumentationen gäller. Det är Galdermas uppfattning att inte någon av de två versionerna av broschyren lever upp till dessa krav. Av samma skäl som broschyrerna enligt vad vi framförde redan i upphörandeuppmaningen strider mot bland annat artikel 11 så strider de också mot artikel 9 i kap 1 avd 1 i LER.

Som Galderma Nordic tidigare påpekat refererar data på sidan 2 i Pierre Fabres broschyr till en studie där 5% 5-FU direkt jämförts med tre andra behandlingar för aktiniska keratoser (Jansen MHE et al.). Vid granskning av den kliniska studiens upplägg framgår tydliga brister i dess design och studieprotokoll, där vi exempelvis kan ange att: i) MAL-PDT används till patienter utanför indikation, ii) 5% 5-FU erbjuds som en upprepad (andra) behandling trots att enbart en behandlingsperiod är godkänd enligt den för läkemedlet gällande produktresumén, samt iii) att en förbehandling av huden sker även innan behandling med 5% 5-FU. Inte heller detta senare förfarande är i enlighet med produktresumén. Ingenting av detta framgår i samband med presentationen av resultaten i någon av de två versionerna av broschyren.

Effektivitetsdata från nämnda publikation presenteras inte med tillhörande tolerabilitetsdata. Informationen för Tolak inkluderar inte både läkemedlens positiva och negativa egenskaper och brister därför i balans. Den tolerabilitetsdata som det i broschyren hänvisas till är hämtade från produktresuméerna och inkluderar endast data rörande 4% 5-FU (Tolak) och 5% 5-FU.

I de två övre graferna, på sidan 3 refereras till en non-inferiority jämförelse mellan 4% 5-FU (Tolak) och 5% 5-FU (Dohil MA et al.) där en läsare, som vi tidigare kommenterat, lätt kan uppfatta det som att de två styrkorna av 5-FU är lika effektiva trots att studieresultaten i övre vänstra grafen inte visar non-inferiority. Det saknas även statistisk information vid jämförelse mellan 4% 5-FU (Tolak) och 5% 5-FU såsom konfidensintervall och fördefinierat non-inferiority marginal. Vad som nu anförts utgör ytterligare skäl, utöver vad som angetts i upphörandeuppmaningen, för att broschyren i bägge versionerna är vilseledande och stridande mot artikel 4 i kap 1 avd 1 i LER.”

Svaromål

I sitt svaromål skriver Pierre Fabre följande:

” Thank you for your email and attachments dated 13 June and subsequent email with minor additions and clarifications on the 16 June in reference to Notification IGN439, please be assured that Pierre Fabre Pharma Norden (Pierre Fabre) takes these matters very seriously and is fully committed to adhering to LIF’s Ethical Rules for the Pharmaceutical Industry in Sweden.

In order to provide background and clarification to Galderma’s and Pierre Fabre’s correspondence in this matter, an explanation of the different marketing material versions is required, see below.

Attachment references below are named as they are in Galderma’s latest correspondence:

Version 1 (Bilaga 1 / material ID SE/TOL/09/20/0001) ceased distribution in late 2021 and is the version which Galderma put forward a request for termination against.

Version 2 (Bilaga 6 / material ID ND/TOL/09/21/0003), also referred to as ‘early 2022’ version, has been in distribution between January 2022 until June 10th, 2022.

Pierre Fabre wishes to stress that neither Version 1 nor Version 2 is in distribution at the time of writing.

Pierre Fabre received a request from Galderma on the 24th February (Bilaga 2), where Galderma requested that Pierre Fabre discontinue the use of the statement “documented tolerability” and “most effective (...)” (in regards to the drug substance fluorouracil as used in 5 % cream, i.e. not in regard to Pierre Fabre’s product Tolak which is a 4 % cream), in regards to material Version 1. The statement “same range of efficacy” was also discussed, however no request to discontinue that statement was made by Galderma.

In Pierre Fabre’s response to Galderma (Bilaga 3) on the 8th of March, Pierre Fabre stated that Version 1 had been withdrawn and therefore only statements pertinent to Version 2 were relevant for discussion.

Pierre Fabre does not consider that any of the statements at issue contained within Version 2 were in breach of LER. However, Pierre Fabre did undertake a review and gave full consideration to Galderma’s concerns and did accept that the statements could have been perceived in such a way so as to potentially create a false impression; so, in the spirit of inter-company trust and mutual understanding Pierre Fabre agreed to ensure that subsequent versions would address the issues in question.

Galderma did not put forward any request to cease the use of “same range of efficacy” in their letter sent to Pierre Fabre on 24th of February.

Pierre Fabre outlines below why the use of all three statements mentioned, in Galderma’s letters dated 10th of June and 16th of June, are not in breach of LER:

Documented tolerability

Pierre Fabre is aware of and respects IGN’s practice and views regarding the usage of the wording “documented/dokumenterad”, in that IGN states that the issue with the wording is that it can imply superiority, and therefore it is critical to consider the overall impression created by any such materials. Pierre Fabre believes that the overall impression of Version 2 and the intention of the two pages concerning Tolak’s tolerability, do not imply nor promote any superiority:
 

• Previous IGN rulings regarding parameters that are inherently positive, such as efficacy (IGN-039) or safety (IGN-015). Tolerability in itself is neutral; a wording stating “documented tolerability” does not imply superiority as the statement “documented efficacy” might.
   
• The subsequent page of Version 2 with the heading “Treatment in daily practice” is part of the overall message regarding Tolak’s tolerability. This clearly outlined the expected inflammatory response whilst using Tolak – and disclosed all aspects both positive and negative regarding Tolak’s tolerability in order to support clinician and patient treatment choice and ensure patient safety.
   
• Pierre Fabre also wants to address that all data presented is consistent with SmPC under the section "Assessment of tolerability", as an assessment of the tolerability at the site of application was performed at each visit from baseline up to and including week 4 after treatment. An increasing inflammatory response can continue to be seen up until the end of the 4-week treatment, Pierre Fabre strongly feels it is therefore important to ensure that Healthcare Professionals are fully aware of the tolerability profile of Tolak.

Summarising the points listed above, Pierre Fabre does not therefore consider Article 2 to be in breach as all information presented is consistent with the SmPC. Nor does Pierre Fabre consider Article 4 to be in breach as no superiority was implied.

5% fluorouracil cream is the most effective of four field directed treatments

Pierre Fabre does not consider Article 4, 9 or 11 to be in breach for the following reasons:

Pages 2 and 3 of Version 2 make no reference to Tolak; The brand name ‘Tolak’ is excluded from the header on these pages. Background on treatments within the therapeutic area is provided – no claims regarding the product Tolak are made. The name of the products referred to are written as they are presented in Jansen et. al.
This material was exclusively presented to experts in the field of dermatology who are expected to be able to distinguish between the different pharmaceutical products within the indication of actinic keratosis treatment. Consistently throughout the material, Tolak´s brand name is used whenever Tolak is referred to, while 5% 5-FU cream is used when the class of treatment is referred to. Looking at the overall message of the marketing material, distinguishing between 5% 5-FU cream and Tolak is especially clear considering them being presented as different products on pages 3 and 4 of Version 2.

In response to Galderma’s critique of study design in regard to Jansen et.al, the study

• is published in a highly regarded and peer reviewed scientific journal with over 100 citations,

• provides background information on the treatment options within the disease area and,

• is not concerned with Tolak specifically.

Pierre Fabre believes that Version 2 provides a fair, balanced and transparent representation of the study.

In response to Galderma’s critique of alignment to SmPC for non-Pierre Fabre products, and lack of tolerability data in regard to Jansen et.al, Pierre Fabre can only reiterate that the study provides background information on the treatment options within the disease area and is not concerned with Tolak specifically, and therefore does not consider that this critique is relevant.

Efficacy compared to 5% 5-FU

Pierre Fabre disagrees that the results presented under heading “Efficacy compared to 5% 5-FU” are misleading. The purpose of the data is only to show whether non-inferiority of Tolak to 5% 5-FU cream was demonstrated or not, and the results are directly lifted from the SmPC. The information below the graph is presented in a clear, readable and easily accessible way, with full transparency regarding the missed lower confidence interval. As such, the information presented should not be considered misleading and thus, should not be in breach of Article 4.

Pierre Fabre wishes to absolutely re-affirm to you their commitment to LIF’s Ethical Rules, the EFPIA Code, its Code of Conduct and Code of Ethics and completely embraces a continuous improvement approach across all its compliance procedures.

We thank you for bringing this matter to our attention and hope that you consider our response to be full and complete; please do not hesitate to contact me should you require any further information

Kommentarer Svaromål

Galderma hänvisar till tidigare inlagor och har inga ytterligare kommentarer med anledning av Pierre Fabres svaromål.

IGNs bedömning och beslut

Inledningsvis kan konstateras att anmälan föregåtts av en upphörandeuppmaning i enlighet med § 21, Stadgar och arbetsordning för IGN och NBL. I svaret på upphörandeuppmaningen klargör Pierre Fabre att den broschyr som hänvisas till i upphörandeuppmaningen (Bilaga 1) inte längre är aktuell utan har ersatts av en på vissa punkter omarbetad broschyr (version 2, Bilaga 6). Enligt Pierre Fabres svar på anmälan så har version 2 distribuerats fram till 2022-06-10 (datum för anmälan).

Det är version 2 som utgör det material som IGN bedömer, i förhållande till vad som anmärks på i upphörandeuppmaningen. Att Pierre Fabre i skriftväxlingen med Galderma utlovat ytterligare förändringar i materialet vid framtida nytryckning av broschyren för att tillmötesgå Galdermas synpunkter påverkar inte denna bedömning.

I anmälan/komplettering av anmälan hävdar Galderma att broschyren, utöver de avsteg som nämndes i upphörandeuppmaningen, även strider mot artikel 9 LER (kapitel 1, avdelning 1). Då denna anmärkning inte fanns med i upphörandeuppmaningen kommer den inte att bedömas av IGN. Av samma skäl bedömer IGN inte heller de kritiska synpunkter angående brist på balans mellan effektivitetsdata och tolerabilitetsdata eller den studie som jämför 5% 5-FU med tre andra behandlingar eller de påståenden om avsaknad av statistisk information som nämns i anmälan/komplettering av anmälan.

Documented tolerability

IGN delar Galdermas bedömning att den praxis som IGN/NBL tillämpar beträffande information om att något har ”dokumenterad effekt och säkerhet” även kan gälla uttrycket ”documented tolerability”. För NBLs syn på begreppet vältolererat, se NBL 1025/15:

 Rörande överklagande av IGMp:s beslut W1606/15 angående marknadsföring av Xeplion (lif.se)

Som framgår av detta fall krävs att företaget klargör vad som avses med begreppet vältolererat för att inte innebörden ska riskera att bli att det marknadsförda läkemedlet är särskilt vältolererat jämfört med konkurrerande läkemedel. IGN anser att motsvarande resonemang kan tillämpas på uttrycket ”documented tolerability” som används i version 2 av broschyren. IGN har således att ta ställning till om Pierre Fabre på ett tillräckligt tydligt sätt klargjort vad som i broschyren avses med ”documented tolerability”.

Påståendet ”Documented tolerability” framförs som rubrik på sidan 3 i broschyren bredvid logotypen för Tolak. Under rubriken finns under underrubriken Documented tolerability en redovisning i grafisk form av andelen patienter med allvarliga biverkningar för Tolak respektive 5% 5-FU för sju skilda biverkningar. Bredvid denna redovisning finns ett stapeldiagram som visar andelen patienter för respektive behandling som avbrutit behandling på grund av biverkningar.

IGN bedömer att Pierre Fabre på ett tillräckligt tydligt sätt i broschyren förklarat vad man avser med ”Documented tolerability” och att således något avsteg från artikel 2 eller artikel 4 inte föreligger i denna del.

”Most effective molecule”

Anmärkningen i upphörandeuppmaningen i denna del gör gällande att vad som framförs om 5% 5-FU på sidan 2 i broschyren (Most effective molecule) riskerar att ge läsaren uppfattningen att påståendena avser Tolak. Vidare hävdas att intrycket förstärks av det sätt på vilket den kliniska prövning som avsågs visa non-inferiority åberopas (sidan 3).

I sitt svar på upphörandeuppmaningen framhåller Pierre Fabre att version 1 av broschyren inte längre är i bruk och hänvisar till förändringar som gjorts i gällande version (version 2) samt till förändringar som planeras för framtida tryckningar av broschyren. Jämfört med version 1 har rubriken på sidan 2 i version 2 ändrats från ”5-FU was confirmed (…)” till ”5% 5-FU Cream was confirmed (…)”.   Som nämnts ovan påverkar inte de planerade men inte genomförda förändringar av broschyren som Pierre Fabre hänvisar till IGNs bedömning.

Rubriken på sidan 2 lyder: 5% 5-FU cream was confirmed to be the most effective molecule also on a long term basis (3 and 12 months after treatment). Därunder redovisas med stapeldiagram sannolikheten att förbli fri från behandlingsmisslyckande efter tre respektive 12 månader för fyra ”field directed treatments”. På sidan redovisas även med ett stapeldiagram hur villiga patienterna var att acceptera en andra behandling. Produktnamnet Tolak eller logotypen för Tolak återfinns inte på sidan.

På sidan 3 finns logotypen för Tolak Fluorouracil 4% Cream överst på sidan följt av rubriken ”Efficacy compared to 5% 5FU”. Därunder redovisas i diagramform andelen patienter med 100% clearence vid fyra veckor och andel patienter med minst 75% clearance vid 4 veckor för Tolak, 5% 5-FU och vehikel.

Sidan 2 och sidan 3 presenteras som ett uppslag och genom rubriksättning som endast nämner 5% 5-FU på sidan 2 och logotyper för Tolak på sidan 3 framstår det för läsaren som ser dessa sidor tillsammans med tillräcklig tydlighet att resultaten på sidan två avser 5% FU och inte Tolak. IGN håller inte med Galderma om att det sätt på vilket non-inferiority-resultaten redovisats på sidan 3 skulle inverka på hur läsaren uppfattar vilken substans som de på sidan 2 redovisade resultaten gäller.

Av ovanstående bedömning följer även att IGN inte anser att åberopandet av referensen skett i strid med artikel 11 LER (kapitel 1, avdelning 1).

IGN finner med hänvisning till det ovan sagda inte anledning till någon anmärkning mot Pierre Fabre på de grunder som anförts i upphörandeuppmaningen.

Företag som gör en resultatlös anmälan ska åläggas administrativ IGN-avgift som i detta fall för Galderma bestäms till 50 000 kr. Fakturering sker från LIF Service AB.

Detta yttrande har avgivits av ordförande Anders Öhlén, ledamöterna Björn Isaksson och Margareta Olsson Birgersson. I ärendets beredning har också medverkat suppleanterna Annika Ohlsson och Hans Siltberg.

Yttrandet är enhälligt.

På informationsgranskningsnämndens vägnar

Anders Öhlén