Beslut i anmälningsärende Dnr W1104/09

 

 

Boehringer Ingelheim AB ./. H.Lundbeck AB angående marknadsföring av Cipralex med annons i Dagens Medicin och Läkartidningen 2009 (bil 1).
Cipralex (escitalopram) är ett antidepressivum, en selektiv 5-HT-återupptagshämmare. Indikationer: Egentliga depressioner, paniksyndrom med eller utan agorafobi, social fobi, generaliserade ångesttillstånd, tvångssyndrom,

 

ATC kod: N06AB10

 

Excerpt
Aktualiserade artiklar i ärendet: artikel 11 och EFPIA Code 4.01

 

Boehringer Ingelheim AB (BI) har uppmärksammat en annons för Cipralex med åberopande av TLVs rapport (bil 1), rubricerad ”Störst sannolikhet för remission”. Annonstexten inleds med ”Cipralex® är det moderna antidepressiva läkemedel mot depression som har den högsta sannolikheten för remission. Det konstaterar Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket, TLV, i sin omfattande genomgång av läkemedel mot depression.”

 

Redan den kategoriska rubriken ”Störst sannolikhet för remission” ger enligt BI läsaren intrycket att Cipralex i studier har visat påtagligt bättre effekt än alternativa behandlingar avseende remission. Detta intryck förstärks av såväl annonstextens inledning som av hänvisningen till TLVs rapport. Genom fokuseringen på remission samt textens avslutning, ”...konstaterar TLV dessutom (BIs kursivering) att ... ger lägre totalkostnader jämfört med alla andra...”, förmedlas intrycket att huvudsyftet med TLV-rapporten var att undersöka effektskillnader mellan antidepressiva läkemedel och att undersökningen av behandlingskostnader kom i andra hand. Detta är inte bara felaktigt i sig skriver BI, utan förstärker dessutom helhetsintrycket att Cipralex har en påfallande och statistiskt säkerställd fördel framför andra antidepressiva genom att oftare leda till remission och att detta bekräftas av TLV-rapporten.

 

H.Lundbeck AB (L) har visserligen lovat ta bort ordet ”dessutom” för att undvika den direkt felaktiga föreställningen att kostnadseffektivitets-analysen i TLV-rapporten skulle vara sekundär. Men en sådan minimal förändring av annonsen är inte tillräcklig för att förändra det beskrivna helhetsintrycket som annonsen ger. Av L:s svar framgår att man inte avser att i övrigt ändra åberopandet av TLVs rapport så att detta blir rättvisande och balanserat.

 

Tar man del av TLV-rapporten framträder en helt annan bild än den som annonsen förmedlar. På ett stort antal ställen i rapporten gör författarna tydliga reservationer mot generella slutsatser. Exempelvis menar de att:

 

•  faktamaterialet är mycket omfattande men samtidigt svårtolkat och alltför motsägelsefullt för att ge svar på om det finns effektskillnader mellan dessa läkemedel (s 14),

 

•  mycket är okänt om effekt och tolerabilitet av de antidepressiva läkemedlen när de används på verkliga patienter, något som naturligtvis begränsar möjligheterna att dra allmänna slutsatser från resultaten (s 76-77),

 

•  det är ett stort bekymmer att uppgivna skillnader i effekt i många fall kommer från studier som endast är 6-8 veckor långa. Sådana behandlingsperioder kan vara alltför korta för att man skall kunna studera skillnader i remissionsfrekvens (s 76),

 

•  det inte finns några stora effektmässiga skillnader vare sig mellan SSRI-medlen eller mellan antidepressiva i allmänhet (s 81).

 

Man betonar också flera gånger att första farmakologiska behandling i mer än hälften av fallen inte ger effekt. Vidare är det så att de små skillnader till fördel för Cipralex som setts i vissa studier där man jämfört venlafaxin och Cymbalta kan bero på större antal avbrott i inledningen av behandlingen av de två senare läkemedlen. Direkt jämförande studier mellan Cipralex och flera av marknadens antidepressiva saknas helt.

 

För påståenden i läkemedelsinformation om effektfördelar för visst läkemedel jämfört med konkurrentprodukter har i NBLs och IGMs praxis normalt krävts direkt jämförande studier där den eventuella effektskillnaden utgjort primär endpoint.

 

Den metaanalys som TLV genomfört för att få fram underlag för bedömningen av vilka läkemedel som skall tas in i förmånssystemet fyller väl sin funktion för detta syfte. Men den kan enligt BIs mening inte läggas till grund för sådana generella och reservationslösa påståenden för medicinska effektskillnader som förekommer i annonsen.

 

För att ytterligare understryka TLV-rapportens många reservationer angående svårigheten att tolka den samlade bilden av förekommande studier vad gäller effektskillnader mellan olika antidepressiva läkemedel vill BI framhålla följande studier.

 

Nierenberg AA et al; Curr Med Research and Opinion 2007; 23: 401-416 (sponsrad av Lilly/BI): Studiens primära endpoint var att påvisa non-inferiority vad gäller time to onset of action, definierat som en 20%-ig reduktion av Meier-subskalan (ett urval av items från HAMD-skalan som anses mäta kärnsymtom vid depression) efter två veckors behandling med escitalopram 10 mg/dag, duloxetin 60 mg/dag, eller placebo. Skillnaden mellan duloxetin och escitalopram var inte statistiskt signifikant, och den primära hypotesen (non-inferiority var alltså uppfylld. Inga statistiska skillnader förelåg mellan escitalopram, duloxetin, eller placebo med avseende på remission efter 8 veckors behandling.

 

Pigott TA et al; Curr Med Research and Opinion 2007; 23:1303-1318. Redovisar långtidsfortsättningen på akutstudien ovan. Kvarvarande patienter kunde fortsätta behandlingen med flexibel dos med studieläkemedlen inom godkänt terapiintervall. Inga skillnader mellan escitalopram, duloxetin eller placebo kunde noteras med avseende på remission vid studiens endpoint efter 8 mån.

 

Wade A et al; Curr Med Research and Opinion 2007; 23:1605-1614 (sponsrad av Lundbeck/Forest): Studien jämförde escitalopram 20 mg/dag med duloxetin 60 mg/dag under 24 veckor. Placebogrupp saknades. Primärt utfallsmått var minskning av MADRS-poäng från baseline till end-point. Efter 8 veckor hade signifikant flera patienter på escitalopram responderat jfr med duloxetin (p<0.05), medan ingen skillnad förelåg med avseende på remission (NS). Primärt utfallsmått var negativt (p=0.055).

 

Jonas J et al (2006; endast publicerad som poster). Duloxetine i dosen 60 mg/dag jämfördes med escitalopram 10 mg/dag första fyra veckorna, därefter 20 mg/dag återstående fyra veckor hos deprimerade patienter. Primärt effektmått var förändring från baseline till endpoint i MADRS totalpoäng efter 8 veckors behandling. Detta var positivt till escitaloprams fördel (p=0.040). Andelen responders (minskning av MADRS-poäng med 50%) var också signifikant högre för escitalopram, medan ingen skillnad uppmättes med avseende på remission. Ingen placebogrupp ingick i studien.

 

Khan A et al; Clin Drug Invest 2007;27(7):481-92. Deprimerade patienter randomiserades blint till escitalopram 10 mg/dag i 4 veckor, upptitrerades sedan till 20 mg/dag i fyra veckor; alternativt till duloxetin 60 mg/dag i 8 veckor. Primärt effektmått var förändring från baseline till endpoint i MADRS totalpoäng efter 8 veckors behandling. Primärt effektmått var positivt till escitaloprams fördel (p<0.05). Respons och remission redovisas inte i abstract; BI har inte lyckats uppbringa originalartikeln. Notabelt var att man även redovisar observed cases (OC) i denna studie, där ingen statistiskt signifikant skillnad förelåg mellan preparaten.

 

I denna studie, liksom i samtliga ovanstående, tolererades escitalopram bättre än duloxetin med färre tidiga discontinuations, vilket sannolikt förklarar att man ibland lyckades påvisa större reduktion i MADRS-poäng jämfört med duloxetin (då tidiga avhopp försämrar slutresultatet enligt LOCF-principen: poängnivå vid discontinuation förs ut till baseline). Khans studie stödjer enligt BI deras reflexion ovan; att de effektskillnader som kan ses skulle kunna förklaras av bättre tolerabilitet för escitalopram än för jämförelsepreparaten.

 

Att det handlar om små skillnader ifråga om bl a remissionsfrekvens som kan förklaras av systematiska skäl av olika orsaker som alltid är ett potentiellt problem i metaanalyser, framgår också tydligt enligt BI av en debattartikel som nyligen publicerades i Läkartidningen. (Melander H; Metaanalyser osäkert underlag för förstahandsval av antidepressiva. Läkartidningen 2009;106:1030-31). Av artikeln framgår bl a att även om Cipralex är det mest kostnadseffektiva alternativet i TLVs genomgång finns det inga medicinska skäl att rekommendera någon substans framför övriga. Detta framhålles även i en ytterligare debattartikel i Läkartidningen (Linnersten L; TLV överskrider sitt mandat i genomgång av läkemedel. Läkartidningen 2009; 20:1407-1408), vilket även bekräftas i en replik av TLV.

 

Sammantaget bekräftar enligt BI ingen av ovan nämnda studier att escitalopram skulle vara överlägset duloxetin med avseende på förmågan att åstadkomma remission, vilket för övrigt inte var primärt effektmått i någon av de jämförande studierna.

 

H. Lundbeck AB (L) bestrider anmärkningarna och anser att man i påtalad annons på ett rättvist sätt återger slutsatserna TLVs genomgång av läkemedel mot depression. TLV har till uppgift att avgöra subventionsstatus för läkemedel på den svenska marknaden, genom att bedöma kostnadseffektivitet för olika behandlingar, vilket är som namnet anger beroende av effekt och kostnad för en behandling. Därmed är det en avgörande fråga för TLV att bedöma och rangordna effekten av de till buds stående alternativen, skriver L.

 

TLV har vid genomgången använt en egen metaanalys och egen hälsoekonomisk analys. Anledningen till den egna metaanalysen är enligt TLV ”Det har gjorts ett mycket stort antal kliniska studier som belyser effekten av antidepressiva läkemedel. Faktamaterialet är mycket omfattande men samtidigt svårtolkat och alltför motsägelsefullt för att ge svar på frågor om det finns effektskillnader mellan dessa läkemedel. Som ett komplement till befintliga genomgångar har vi gjort en egen genomgång och analys, inriktade på hur många patienter som tillfrisknar av behandling mot antidepressiva läkemedel. Analysen bygger på uppgifter om 20 000 patienter som behandlas för depression”.

 

Definitionen på remission=tillfrisknad är i denna genomgång HAMD-poäng <=7 eller 8 eller MADRS-poäng <=12.

 

De studier som ingått där escitalopram förekommer som en behandlingsarm är följande:

 

De studier som BI vill framhålla och refererar till, Nierenberg et al, Wade et al, Jonas et al och Khan et al, ingår redan i metaanalysen och tillför därför enligt BI inget nytt.

 

Definitionen på en metaanalys är enligt Socialstyrelsen ”Metaanalys är en statistisk metod som utnyttjar resultaten från ett antal sinsemellan oberoende studier för att belysa t ex effekten av en viss insats. Genom att kombinera resultaten från många studier reducerar man slumpens inflytande på resultaten. Därmed reducerar man även risken för felaktiga slutsatser om insatsens effekter”.

 

Det vanligaste sättet att jämföra effekter i en metaanalys är att jämföra två behandlingar där läkemedel A har jämförts med läkemedel B i flera studier eller mot placebo. I genomgången från TLV har man använt sig av ett annat sätt, sk Mixted treatment comparison (MTC) (Caldwell et al, BMJ 2005;331(7521):897-900, Ades et al, Health Econ 2006;15(4):373-81). Metoden gör det möjligt att göra både indirekta och direkta jämförelser.

 

Cochrane collaboration beskriver MTC analysen på följande sätt: ”Multiple treatment options are pervasive in health care. MTC analyses enable the ranking of treatments, reduction of uncertainity and an assessment of the need for further research. There is growing interest in developing ´umbrella reviews´ bringing together all the Cochrane reviews on a specific condition. MTC analyses could contribute significantly to such an enterprise”.

 

L skriver vidare att i metaanalysen ger escitalopram den högsta sannolikheten till remission beräknat med MTC analys. TLV har även utfört flera känslighetsanalyser som dock inte ändrar resultatet, escitalopram framstår fortfarande enligt L som det effektivaste läkemedlet.

 

TLV sammanfattar resultatet från genomgången på följande sätt: ”Escitalopram är den behandling som ger flest antal QALY. Det är också en behandling som är förknippad med lägre totalkostnader än alla alternativ förutom mirtazapin. Alla övriga behandlingar är alltså dyrare och har sämre effekt än escitalopram, det vill säga de är vad som kallas dominerande”.

 

L anser att rapporten från TLV åberopas på ett nyanserat och rättvist sätt och därför inte strider mot artikel 11. Detta styrks enligt L av att TLV inte har anmärkt på annonsens utförande, vilket TLV har gjort i andra ärenden.

 

 

NBL har i sitt beslut nr 716 avgivet den 12 april 2005 uttalat att Läkemedelsförmånsnämndens beslut, nuvarande TVL, inte kan anses utgöra sådan medicinskt vetenskaplig dokumentation som avsågs med artikel 8 i informationsreglerna när dessa utformades vid tid innan LFN (TLV) hade bildats. Redan på grund härav saknas anledning att invända mot att ett beslut av LFN/TLV används i marknadsföringen av ett läkemedel när det som i ärende 716 bifogats i sin helhet. (IGMs understrykn).

 

Det innebär dock inte, ansåg NBL, att det aldrig skulle kunna strida mot informationsreglerna att använda ett LFN/TLV beslut i läkemedelsinformation, om ett företag t ex åberopar medicinska värderingar i beslutet på sådant sätt att dessa framstår som påståenden om medicinska egenskaper och verkningar vilka inte står i saklig överensstämmelse med produktresumén. Likaledes kan, framhöll NBL, enskildheter i ett TLV beslut komma att åberopas på sådant sätt att det strider mot kravet på nyanserade och rättvisande åberopanden enligt artikel 11.

 

TLV skriver bl a i sin genomgång under p. 6.1 ”Kostnadseffektvitetsjämförelser mellan läkemedel för olika klasser”, att .... ”En svensk studie där man bland annat jämför escitalopram med venlafaxin pekar på en mindre fördel för escitalopram [63]. I övriga studier där escitalopram jämförts med venlafaxin har man inte funnit några signifikanta skillnader mellan preparaten, varken effekt- eller kostnadsmässigt [64-67]. Effektmässigt är preparaten mycket lika varandra, kostnadsmässigt finns en mycket svag trend till escitaloprams fördel”.

 

Under punkten 9.3 Kunskapsunderlag, och 9.3.1 SSRI, skriver TLV att ”SSRI-läkemedlen framstår, såväl nationellt som internationellt, som förstahandsvalet vid behandling av depression. Våra underlag – litteraturgenomgångar och egen metaanalys – pekar på att det inte finns några stora effektmässiga skillnader mellan vare sig SSRI-medlen eller antidepressiva i sin helhet. Fluvoxamin framstår dock i vår metaanalys som ett undantag...”

I sin sammanfattning skriver TLV:
”Sammantaget konstaterar vi att antidepressiva läkemedel har effekt i behandling av depression, men att det finns effektskillnader mellan olika substanser. I en analys begränsad till de fyra SSRI-preparat som har generiska alternativ (läkemedelskopior), finns i praktiken ingen effektmässig skillnad. I vår hälsoekonomiska analys pekar resultatet på en något bättre effekt för SSRI-substansen escitalopram (Cipralex) än för de andra antidepressiva läkemedlen, när det gäller hur många patienter som har blivit friska. Modellen pekar även på en något lägre total samhällskostnad även om skillnaden är liten”.

 

Det bör enligt IGM särskilt framhållas att TLV meddelar beslut om subvention men däremot inte utfärdar några rekommendationer om användningen av läkemedel generellt eller i det enskilda fallet varför det är särdeles viktigt att inte citat ur TLVs beslut används på sådant sätt att läsaren förmedlas felaktig uppfattning i detta avseende.

 

Jämför även av BI nämnda debattartiklar i Läkartidningen (Melander H: Metaanalyser osäkert underlag för förstahandsval av antidepressiva, LT 2009:1030-1031, Linnersten L: TLV överskrider sitt mandat i genomgång av läkemedel, LT 2009: 1407-1408) och replik från TLV (Stenberg AM: TLV granskar kostnader - rekommenderar ej behandling. LT 2009:1408).

 

Påtalad annons är således enligt IGM kategoriskt och reservationslöst formulerad och innebär med hänvisning till det ovan sagda ett onyanserat och icke rättvisande åberopande av TLVs beslut, i strid med artikel 11.

 

Enligt IGMs bedömning är påtalad annons i strid med artikel 11 i Läkemedelsbranschens Etiska Regelverk samt EFPIA Code 4.01, och  H.Lundbeck AB har därmed handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område.

 

IGM anser att förseelsen är att hänföra till kategori allvarlig. IGM-avgiften bestäms därmed till 120.000 kr (faktura från LIF:s Service AB skickas över senare).

 

H. Lundbeck AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin marknadsföring beakta vad IGM ovan anfört, och med undertecknandet av bifogad blankett bekräfta att man inte avser att upprepa den påtalade åtgärden.

 

Enligt §36 i nuvarande stadgar för IGM och NBL, kan beslutet överklagas till NBL (NBLs sekretariat, c/o Advokatfirman DLA Nordic, Box 7315, 103 90 Stockholm) inom tre veckor från beslutets dag.

 

Med vänlig hälsning
Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM)