Beslut i anmälningsärende Dnr W969/08

 

 

Sanofi-Aventis AB ./.  Novo Nordisk Scandinavia AB angående marknadsföring av Levemir® i ett brevutskick (bil 1). Levemir® (detemir) är en långverkande basinsu-linanalog med en förlängd effektduration, för behandling av diabetes mellitus.
ATC kod A10A E05.

 

Excerpt
Aktualiserade artiklar i ärendet: Artikel 2, 4, 12 och EFPIA Code 1.02 samt 3.01

 

Anmärkningen gäller ett direktutskick (bil 1) till läkarkåren i januari 2008 rubrice-rat “Dosering en gång per dag rekommenderas för Levemir® som också ger unikt låg viktuppgång, enligt ny studie” (Rosenstock et al 2008).

 

Sanofi-Aventis AB (SA) skriver att i denna studie av Rosenstock et al får patienter med typ 2 diabetes, behandlade med perorala antidiabetika tillägg av antingen
Levemir® eller Lantus® som basinsulin på kvällen. Gruppen som fick Lantus® behandlades med detta en gång om dagen under hela studieperioden (52 veckor), medan gruppen som fick Levemir® kunde få tillägg av en extra dos på morgonen om blodsockervärden enligt protokollet inte uppfylldes. Detta resulterade i att det vid studiens slut var 55% (dvs en majoritet) av patienterna i Levemir-gruppen som behövde behandling med två doser per dag för att uppnå uppställda mål. På detta vis nådde hela Levemirgruppen samma HbA1c-värde som gruppen som behandlades med Lantus en gång om dagen.

 

Artikeln styrker således inte på något sätt påståendet i rubriken, att “Dosering en gång per dag rekommenderas för insulinet Levemir...” Det var ju en majoritet av patienterna som enligt protokollet inte kunde slutföra studien med behandling med en dos om dagen, då uppställda plasmaglukosvärden ej kunde mötas med denna regim.

Påståendet “...unikt låg viktuppgång enligt ny studie” i rubriken är inte heller styrkt, enligt SA. Det noterades en signifikant viktuppgång i båda grupperna, 3 kg i hela Levemir-gruppen och 3,9 kg i Lantus-gruppen, dvs en skillnad på 0,9 kg mellan grupperna (p<0.01). Det var dock ingen viktskillnad mellan Lantus-gruppen och de patienter som ansågs behöva Levemir (detemir) i två doser per dag (majoriteten av patienterna behandlade med Levemir, 55%). Författarna i studien anger också i sin konklusion att “...weight gain was somewhat (SA:s kursivering) reduced with once daily insulin detemir”.

 

I utskicket förs också ett resonemang om att den lägre viktökningen i den grupp som fått Levemir en gång per dag jämfört med gruppen som fått det två gånger dagligen styrker användningen av Levemir en gång dagligen. Detta är felaktigt, skriver SA, då uppdelningen på en dos per dag respektive två doser dagligen är baserad på protokollets utformning, där det för 55% av patienterna i Levemir-gruppen inte är tillräckligt med en dos per dag, och inte på en randomisering.

 

I detta utskick påstås vidare att denna studie också bidrar “...till den allt större mängd data som visar att patienter behandlade med Levemir ökar mindre i vikt än patienter som behandlas med insulin glargin”. Det finns enligt SA endast två publi-cerade randomiserade kliniska studier där insulin detemir (Levemir) jämförs med insulin glargin (Lantus), denna studie av Rosenstock där det alltså är en mindre viktskillnad mellan behandlingsgrupperna, och en studie av Pieber et al (Diabet Med 2007;24(6):635-642), där det inte var någon viktskillnad alls mellan grupper-na.

 

I utskicket påpekas dessutom, att det faktum att HbA1c reducerades i samma ut-sträckning i gruppen som fick Levemir en gång om dagen som i den grupp som fick detta två gånger per dag, indikerar att det inte är någon fördel att ta Levemir två gånger om dagen. Detta påstående är utifrån denna artikel felaktigt eftersom patienterna som fått Levemir två ggr per dag fått detta just för att de inte klarat att möta uppställda plasmaglukosmål med Levemir givet en gång om dagen och inte efter randomisering.

 

I utskicket refereras även till den s k PREDICTIVE 303-studien vilken uppges vara en randomiserad klinisk studie på över 5000 patienter. Studien är en s k switch-studie där patienter byter från insulin glargin eller NPH-insulin till insulin detemir (Levemir) och de refererade resultaten härrör från en delanalys av materialet omfat-tande knappt 2000 patienter.

 

Sammanfattningsvis
Sammanfattningsvis anser SA att Novo Nordisk Scandinavia AB allvarligt har åsi-dosatt god branschsed avseende läkemedelsinformation genom detta direktutskick med vilseledande liksom direkt felaktiga uppgifter avseende artikeln av Rosenstock et al, och strider mot artikel 1, 4, 11 och 12 i Läkemedelsbranschens Etiska Regel-verk.

 

NN inleder sitt svaromål med att ge en bakgrund till studien av Rosenstock et al (Diabetologica 2008;51:408-16), och framhåller att för att kunna göra en rättvisande bedömning av data från studien är det viktigt att poängtera att studiens syfte var att undersöka Levemir® och Lantus® i enlighet med respektive SPC.  Då Lantus® enligt SPC skall ges en gång dagligen (OD) gavs ingen möjlighet i studieprotokol-let att gå över till 2 ggr dagligen (BD). Därför är det naturligtvis missvisande att påstå att en majoritet av Levemir®-patienterna, till skillnad från Lantus®-patienterna, krävde behandling BD. Studerar man Lantus®-patienternas SMBG (självuppmätt blodsocker) vid slutet av studien finner man att de i genomsnitt hade ett värde före middag på 7.0mmol/l, vilket var den protokolldefinierade gränsen för övergång till behandling BD för Levemir®-patienter. Detta betyder, skriver NN, att även en betydande andel av Lantus-patienterna sannolikt uppfyllde kriterierna för behandling BD.

 

NN menar att om man inte tar dessa data från de Lantus®-behandlade i beaktande, kan man få intrycket att samtliga Lantus®-patienter “klarade sig” under den gräns vid vilken patienter på Levemir® skulle bytas till behandling BD. Då är det förståeligt enligt NN att man uppfattar att resultaten presenterats på ett vilseledande sätt.

 

NN anser att det i sammanhanget också bör nämnas att Rosenstock-studien initierades 2003, och planeringen började tidigare än så. Efterhand har en mängd data som stöder Levemir® som behandling OD vid typ 2-diabetes samlats in (Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569-81, Selam et al, Curr Med Res Opin 2008;24:11-20), och “clamp”-studier har visat att Levemir® och Lantus® har mycket snarlika (“very similar”) effektdurationer (Heise&Pieber, Diab Obes Meta-bol 2007;9:648-59). Resultaten från Rosenstock-studien utgör ett ytterligare tillskott till denna mängd data och styrker således enligt NN SPC-textens rekommendation om att initiera behandling OD, även om studien på grund av sitt något omo-derna upplägg inte utesluter att BD-behandling kan vara motiverat i vissa fall.

 

Artikeln av Rosenstock et al styrker enligt NN påståendet eftersom studien inte kunde påvisa några kliniskt relevanta fördelar med behandling BD. Det är förvisso riktigt, skriver NN, att man med den här studien inte kan anses det slutgiltigt bevisat att behandling BD inte kan ha fördelar, men faktum kvarstår att några kliniskt relevanta skillnader inte kunde påvisas. (Detta är för övrigt också slutsatsen i en aktuell översikt av behandling med Levemir® och Lantus® där man rekommenderar tillägg av bolusinsulin istället för basalinsulin BD för typ 2-patienter som inte når behandlingsmålen med basalinsulin OD, Devries et al, Diab Metab Res Rev 2007;23:441-54).

 

NN menar att SA låter påskina att uppställda plasma-glukosmål för Levemir® OD kunde nås med Lantus® OD, vilket är vilseledande med hänvisning till det ovan nämnda.

 

NN skriver att resultaten från studien är mycket klara när det gäller den signifikanta viktskillnaden mellan Levemir® och Lantus® (jfr SPC).

 

SA tycks hävda, skriver NN, att det är felaktigt att påstå att skillnader påvisats mel-lan Levemir® och Lantus® eftersom den statistiskt signifikanta viktskillnaden primärt förefaller drivas av den grupp patienter som fick Levemir® OD. Men själva poängen är enligt NN ju att studien visar en signifikant skillnad mellan Levemir® och Lantus® som helhet - oavsett i vilken population skillnaden är störst.

 

När det gäller den unika viktfördelen för Levemir® (endast Levemir® har detta nämnt i SPCn), är artikelförfattarnas ordval irrelevant, anser NN.

 

Det är korrekt, skriver NN vidare, att studien inte är en randomiserad jämförelse mellan OD och BD Levemir®. Det är emellertid inte korrekt att låta påskina att man inte kan få värdefull information från studier med andra upplägg. Den aktuella studien utgör inte ett slutgiltigt bevisunderlag för slutsatsen att OD är överlägset BD, men resultaten (en tydlig skillnad i viktuppgång (p<0.001 till fördel för OD versus BD, inga uppenbara skillnader i övrigt) indikerar att OD kan vara att rekommendera.

 

Beträffande formuleringen att “studien...bidrar också till den allt större mängd data som visar att patienter behandlade med Levemir® ökar mindre i vikt än patienter som behandlas med insulin glargin”, hänvisar ordet “data” enligt NN inte uteslutande till data från randomiserade jämförelser mellan Levemir® och Lantus® (även om detta utgör den högsta graden av evidens). Till exempel visar även data från PREDICTIVE-studien viktfördel för Levemir®, och Riddle-studien (Diabetes Care 2003;26:3080-6) visade att Lantus® var förknippat med samma viktuppgång som NPH, medan en jämförbar studie av Levemir® visar mindre viktuppgång än NPH (Philis-Tsimikas et al 2006).

 

Som tidigare nämnts är det korrekt att denna studie inte utgör ett slutgiltigt bevis för att det inte finns några fördelar med behandling BD vid typ 2-diabetes. Det är dock viktigt att poängtera att studien inte påvisade några sådana fördelar - och det är vad som rapporterats, och också i linje med vad andra undersökningar visat, även för Lantus® (Devries et al 2007), skriver NN.

 

NN anser att det också förtjänar att upprepas (som nämnts i introduktionen) att beslutet att föra över patienten till behandling BD inte togs som svar på behandlings-svikt i traditionell mening (ökning av HbA1c) utan på självuppmätta fastevärden som överskred en i studieprotokollet definierad nivå (en nivå, vilken som tidigare nämnts sannolikt överskreds även av många Lantus®-behandlade patienter).

 

Referens till denna studie återfinns i utskickets sista avsnitt som sammanfattar några viktiga fynd beträffande den viktfördel man funnit för Levemir® vid behandling av typ 2-diabetes, och åsyftar inte endast viktfördelen jämfört med Lantus® (ett tydligt exempel på detta är enligt NN referens 2 i utskicket, Philis-Tsimikas 2006, som är en studie där Levemir jämförts med NPH-insulin).

 

NN skriver att därför är det rimligt att inkludera hela PREDICTIVE 303-materialet, då resultaten från denna studie är helt i linje med påståendet om en en unik viktfördel för Levemir® (patienter som bytte från NPH och Lantus® gick ner i vikt och man fann endast en blygsam genomsnittlig viktökning hos patienter som sattes in på Levemir® från att tidigare endast ha haft OAD).

Referensen till det PREDICTIVE 303-abstract som återfinns i utskicket behandlar data från patienter som tidigare behandlats med NPH eller Lantus® och är tydligt placerad efter presentationen av information från dessa två patientgrupper. Det är möjligt att man genom att införa ytterligare en referens (till en artikel där PREDICTIVE 303-materialet presenteras i sin helhet, exempelvis Robinson et al (Diabeto-logica 2007;50(Suppl 1):S403) dessförinnan kunde ha förtydligat ytterligare. NN är emellertid övertygade om att den nuvarande informationen inte på något sätt kan betraktas som vilseledande då innebörden är exakt densamma.

 

Sammanfattningsvis anser NN att det inte finns någon som helst grund för SA:s på-stående om “vilseledande och direkt felaktiga uppgifter” i påtalat utskick. NN anser att utskicket överensstämmer med data från artikeln, som i övrigt också är i linje med en växande mängd data från andra källor.

 

SA har pga ärendets natur begärt och i detta fallet beviljats avsteg från kravet på föregående upphörandeuppmaning enligt §21. NN kallar på flera ställen i sitt svaromål utskicket för “pressutskick”. IGM har dock fått bekräftat från Novo Nordisk Scandinavia AB (NN) att direktutskicket ifråga (bil 1) gått till svenska läkare inom allmänmedicin, endokrinologi/diabetologi och internmedicin, och således inte är ett pressmeddelande eller pressutskick riktat enbart till journalister.

 

IGM konstaterar också att rubriken till det påtalade utskicket med formuleringen “Dosering en gång per dag rekommenderas för Levemir® som också ger unikt låg viktuppgång, enligt ny studie”, helt klart hänvisar till att anförda uppgifter styrks av studien ifråga, dvs den av Rosenstock et al 2008.

 

Denna formulering är enligt IGM kategorisk, reservationslös och definitiv, med innebörd att studien bekräftat att man alltid bör ge Levemir en gång dagligen till alla.

 

I själva verket är det som SA påtalat så att endast 45% klarade sig med behandling en gång per dag (OD) i den åberopade studien, och 55% behövde Levemir® 2 ggr dagl (BD) för att uppnå uppställda behandlingsmål. En majoritet behövde således behandling 2 ggr dagligen till skillnad mot vad som hävdas i rubriken.

 

Huruvida Lantus-gruppen egentligen behövde, och i vilket utsträckning, också behandling med BD förtjänar i sammanhanget inget beaktande. Det är fördelarna med Levemir® som kategoriskt och generaliserande framhålls i brevet.

 

Författarna skriver också själva i sin diskussiondel att “The design of the current study does not allow definitive conclusions for comparison of once and twice daily dosing with insulin detemir, although these post hoc observations do suggest that once daily administration can be an appropriate staring regimen for people using insulin detemir as add-on to oral glucose-lowering drug therapy”.

 

Brevutskicket är således på denna punkt kategoriskt, reservationslöst och missvisande, i strid med artikel 2, 4 och 12.

 

På denna punkt skriver författarna i sitt Abstract att “modest reductions in weight gain were seen with detemir vs glargine in completers (3.0 vs 3.9 kg, p=0.01) and in the intention-to-treat population (2.7 vs 3.5 kg, p=0.03) primarily related to completers on once-daily detemir”, och i Conclusions; “...weight gain was somew-hat reduced with once daily insulin detemir”.

 

NN hävdar i sitt svaromål att när det gäller den “unika viktfördelen” för Levemir® är artikelförfattarnas ordval irrelevant, eftersom det finns omnämnt i SPCn.

 

SPCn anger att studier på patienter med typ 2-diabetes visat att den glykemiska kontrollen med Levemir® är jämförbar med NPH-insulin och insulin glargin (dvs. Lantus®). Därefter beskrivs resultat från en jämförelsestudie (uppenbarligen data från Rosenstock et al, IGMs anm) där det i jämförelse med Lantus® var tillåtet att ge Levemir® en eller två ggr dagligen. 55% som behandlats avslutade den 52 veckor långa behandlingen med regimen 2 ggr dagl (dvs en majoritet, IGMs anm).

 

I SPCn tabell 2 beskrivs ändring i kroppsvikt efter insulinbehandling. Efter 52 veckor har de som fått Levemir® en gång dagligen ökat 2,3 kg, och de som fått Levemir® 2 ggr dagl ökat 3,7 kg, jämfört med Lantus® (insulin glargin) 4,0 kg.

 

SPCn beskriver inte huruvida det var någon signifikant skillnad mellan 3,7 kg vikt-ökning med Levemir® 2 ggr dagl jämfört med 4,0 kg med Lantus®.

 

SPCn beskriver inte nämnda ändring i kroppsvikt i termer av en “unikt låg viktuppgång”.

 

Vad IGM även kunnat utröna vid läsning av den åberopade Rosenstock-studien hänvisar författarna i sin beskrivning av viktförändringarna till tabell 5 (bil 2) i rap-porten. Ur den framgår att signifikansprövning har utförts mellan Levemir® en gång dagligen mot Levemir® två gånger dagligen, mellan Levemir® en gång dagligen och Lantus®, samt mellan sammanslagna viktdata för både Levemir® en och två ggr totalt, dvs sammantaget jämfört med Lantus®.

 

Signifikansprövning av skillnaden mellan Levemir® 2 ggr dagl (3,7 kg viktökning) och Lantus® (4,0 kg viktökning) synes inte ha utförts troligen pga den kliniskt ringa skillnaden, vilket sannolikt är skälet till att uppgift om detta saknas i SPCn.

 

Den kategoriskt formulerade rubriken “...unikt låg viktuppgång enligt ny studie” tillsammans med uppgifter som “Viktökningen var signifikant lägre hos patienter behandlade med Levemir® än med insulin glargin, och hos patienter som tog Le-vemir® en gång dagligen jämfört med två gånger dagligen” förmedlar enligt IGM således det reservationslösa intrycket att viktuppgången är“unikt låg” för alla som behandlas med Levemir®, och är långt från författarnas mer försiktiga slutsatser enligt ovan. Ej heller finns sådan uppgift om vare sig “unikt låg viktuppgång” eller särskilt gällande för alla behandlade patienter, förankrad i SPC-texten.

 

Sammanfattningsvis är enligt IGM utskicket därför även i nu nämnda avseende kategoriskt, reservationslöst och missvisande, i strid med artikel 2, 4 och 12.

Vad gäller sista stycket under SA:s anmärkning 2 anser IGM att vad där anförts till största delen inkluderas i diskussionen kring behandling en eller två ggr per dag med Levemir® i ovanstående anmärkning 1, och därutöver är en vetenskaplig debatt som inte skall föras på IGMs bord.

 

SA har i sin anmälan inte preciserat vilka anmärkningar man har mot Predictive-studien, mer än att den är en s k switchstudie och en delanalys, men inte i vilket avseende och mot vilken artikel referens till Predictive-studien skulle strida.

NBL/IGM arbetar i domstolsliknande former vilket innebär att nämnden respektive IGM bedömer de yrkanden och påståenden som anmälaren respektive svaranden framför. Nämnden eller IGM formulerar således inte själv några yrkan-den/anmärkningar som sedan bedöms. NBL/IGM gör inte heller själv någon egen utredning. För att Er anmälan skall kunna behandlas av NBL/IGM måste den ut-vecklas och preciseras. Således måste av anmälan klart framgå vilka i vilka hänseenden och i strid med vilken artikel referens till Predective-studien skulle ha skett på ett felaktigt sätt. Eftersom detta saknas kan IGM inte ta upp denna punkt till bedömning.

 

Enligt IGMs bedömning är påtalat utskick i nämnda avseenden i strid med artikel 2, 4, och 12 i Läkemedelsbranschens Etiska Regelverk och Novo Nordisk Scandinavia AB har därmed handlat i strid med god branschsed på läkemedelsinformationens område.

 

EFPIA (The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), där LIF är medlem, har antagit informationsregler, benämnda EFPIA-koden. Koden gäller vid sidan av Regler för läkemedelsinformation. Avsteg mot EFPIA article 1 (section 1.02) samt 3 (section 3.03) föreligger därmed också.

 

IGM anser att förseelsen att överträdelsen med hänsyn till det ovan sagda är att hänföra till kategori allvarlig. IGM-avgiften bestäms därmed till 120.000 kr (faktura från LIF:s Service AB skickas över senare),

 

Novo Nordisk Scandinavia AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin marknadsföring beakta vad IGM ovan anfört, och med undertecknandet av bifogad blankett bekräfta att man inte avser att upprepa den påtalade åtgärden.

 

 

Enligt §36 i nuvarande stadgar för IGM och NBL, gällande fr o m den 1 oktober 2007,  kan beslutet överklagas till NBL (NBLs sekretariat, c/o Advokatfirman DLA Nordic, Box 7315, 103 90 Stockholm) inom tre veckor från beslutets dag.

 

Med vänlig hälsning
Läkemedelsindustrins informationsgranskningsman (IGM)